Levetiracetam

Stofnaam
Levetiracetam
Merknaam
Keppra, Kevesy, Matever
ATC code
N03AX14
Apotheek icon
Voor ouders op Apotheek.nl
Algemeen
Doseringen
Nierfunctiestoornissen
Soortgelijke geneesmiddelen
Bijwerkingen
Contraindicaties
Waarschuwingen en voorzorgen
Interacties
Referenties
Wijzigingen

Label dosisadvies Kinderformularium

Epilepsie monotherapie:
<16 jr: off-label
≥16 jr: on-label
Epilepsie als adjuvans:
<6 mnd: off-label
≥6 mnd: on-label, doses >60 mg/kg/dag: off-label
Neonatale epileptische aanvallen: off-label
Status epilepticus: off-label

Toon SmPC tekst

SmPC tekst

Monotherapie
≥16jr: start  2dd 250 mg, na 2 weken ophogen met 2dd 250 mg tot max 2dd 1500 mg

"Add-on" therapie
>50 kg: 2 dd 500 mg, ZN iedere twee tot vier weken worden verhoogd of verlaagd met tweemaal daags 500 mg ophogen tot max 2 dd 1500 mg
6 maanden-50 kg: 2 dd 10 mg/kg ZN iedere twee weken stapsgewijze
verhogingen (of verlagingen) van tweemaal daags 10 mg/kg tot max 2 dd 30 mg/kg
1 mnd-6 maanden: 2 dd 7 mg/kg, ZN iedere 2 weken stapsgewijs met 2 dd 7 mg/kg ophogen tot max 2 dd 21 mg/kg

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Conc. voor infusieopl. 100 mg/ml
Infusievlst. 5 mg/ml, 10 mg/ml, 15 mg/ml
Tablet filmomhuld 250 mg, 500 mg, 1000 mg
Drank 100 mg/ml:

Om onbedoelde overdosering te voorkomen is het belangrijk dat de correcte verpakking levetiracetam 100 mg/ml drank (juiste fles én juiste orale doseerspuit) verstrekt wordt:
- 150 ml-fles met een 1 ml-spuit voor zuigelingen van 1 maand tot 6 maanden;
- 150 ml-fles met een 3 ml-spuit voor kinderen van 6 maanden tot 4 jaar en met een lichaamsgewicht van minder dan 50 kg;
- 300 ml-fles met een 10 ml-spuit voor kinderen vanaf 4 jaar en met een lichaamsgewicht van minder dan 50 kg;
- 300 ml-fles met een 10 ml-spuit voor kinderen, adolescenten en volwassenen met een lichaamsgewicht van 50 kg en meer.

Eigenschappen

Anti-epilepticum. Het werkingsmechanisme is niet volledig bekend; het heeft invloed op de intraneuronale calciumconcentratie, op de gevoeligheid van GABA- en glycinekanalen en het heeft een interactie met het synaptische vesikeleiwit 2A. Men neemt aan dat de binding aan SV2A een belangrijk mechanisme is voor de anticonvulsieve werking.

Kinetische gegevens

De volgende mediane (range) farmacokinetische gegevens bij neonaten zijn gevonden na intraveneuze toediening (Lima-Rogel et al. 2018, Merhar et al. 2011, Sharpe et al. 2012):

t½ (uur) Cl (ml/min/kg) Vd (l/kg)
8.9-16.5 (3.2-32.7) 0.65-1.33 (0.2-2.89) 0.65-0.98 (0.37-1.26)

De volgende farmacokinetische gegevens bij kinderen zijn gevonden na orale toediening:

  Cmax  Tmax Cl Vd Referentie
2 mnd- 4 jr 20 mg/kg/dag:
31.3 ± 6.7 microg./ml
1.4 uur 5,3 uur 1,5 ml/min/kg 0.6 ± 0.1 l/kg (Glauser et al. 2007)
4-12 jr 20 mg/kg/dag:
24.8-25.8 microg./ml
0,5-2,3 uur 5-7 uur 1,1-1,4 ml/min/kg 0.7 ± 0.2 l/kg (Chhun et al. 2009, Fountain et al. 2007, Pellock et al. 2001)
> 12 jr 2000 mg/dag:
43 microg./ml
1,3 uur - - 0,5-0,7 l/kg (UCB Pharma SA 2018b)
> 18jr 2000 mg/dag:
43 microg./ml
1,3 uur 7±1 uur 0,96 ml/min/kg 0,5-0,7 l/kg (UCB Pharma SA 2018b)

Doseringen

Indicatie: Epilepsie
  • Oraal
    • 1 maand tot 18 jaar
      [4] [5] [11] [19] [23] [32] [36]
      • Startdosering: 10 mg/kg/dag in 2 doses
      • Onderhoudsdosering: ophogen tot 20 - 40 mg/kg/dag in 2 doses , max: 60mg/kg/dag maar niet hoger dan 3.000mg/dag
  • Intraveneus
    • 1 maand tot 18 jaar
      [31] [33] [36]
      • Startdosering: 10 mg/kg/dag in 2 doses
      • Onderhoudsdosering: Ophogen tot 20 - 40 mg/kg/dag in 2 doses , max: 60mg/kg/dag maar niet hoger dan 3.000mg/dag
Indicatie: Neonatale epileptische aanvallen
  • Oraal
    • A terme neonaten Zwangerschapsduur ≥ 36 weken
      [14] [27] [30]
      • Startdosering: Met en zonder hypothermie: 20 mg/kg/dosis zo nodig maximaal 2 x herhalen met tenminste 10 min tussentijd
      • Onderhoudsdosering: 20 - 40 mg/kg/dag in 2 doses , max: 60mg/kg/dag
      • Indien aanvalsvrij: geen onderhoud starten tenzij er structurele afwijkingen op MRI zijn of bij een genetische oorzaak.


    • Premature neonaten Zwangerschapsduur < 36 weken
      [14] [27] [30]
      • Startdosering: Met en zonder hypothermie: 20 mg/kg/dosis zo nodig maximaal 2 x herhalen met tenminste 10 min tussentijd
      • Onderhoudsdosering: 20 - 40 mg/kg/dag in 2 doses , max: 60mg/kg/dag
      • Indien aanvalsvrij: geen onderhoud starten tenzij er structurele afwijkingen op MRI zijn of bij een genetische oorzaak.


  • Intraveneus
    • A terme neonaten Zwangerschapsduur ≥ 36 weken
      [3] [9] [18] [25] [26] [29] [30] [38]
      • Startdosering: Met en zonder hypothermie: 20 mg/kg/dosis zo nodig maximaal 2 x herhalen met tenminste 10 min tussentijd
      • Onderhoudsdosering: 20 - 40 mg/kg/dag in 2 doses , max: 60mg/kg/dag
      • In de literatuur worden ook hogere onderhoudsdoseringen gegeven, tot wel 100 mg/kg/dag [Abend et al. 2011, Shin et al. 2017, Venkatesan et al. 2017]

        Indien aanvalsvrij: geen onderhoud starten tenzij er structurele afwijkingen op de MRI zijn of bij een genetische oorzaak.

    • Premature neonaten: Zwangerschapsduur < 36 weken
      [3] [9] [18] [25] [26] [29] [30] [38]
      • Startdosering: Met en zonder hypothermie: 20 mg/kg/dosis zo nodig maximaal 2 x herhalen met tenminste 10 min tussentijd
      • Onderhoudsdosering: 20 - 40 mg/kg/dag in 2 doses , max: 60mg/kg/dag
      • In de literatuur worden ook hogere onderhoudsdoseringen gegeven, tot wel 100 mg/kg/dag [Abend et al. 2011, Shin et al. 2017, Venkatesan et al. 2017]

        Indien aanvalsvrij: geen onderhoud starten tenzij er structurele afwijkingen op de MRI zijn of bij een genetische oorzaak.

Indicatie: Persisterende status epilepticus

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

Aanpassingen als volgt:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2
66 % van normale keerdosis en interval tussen twee doseringen: 12 uur
GFR 30-50 ml/min/1.73 m2
50 % van normale keerdosis en interval tussen twee doseringen: 12 uur
GFR 10-30 ml/min/1.73 m2
33 % van normale keerdosis en interval tussen twee doseringen: 12 uur
GFR < 10 ml/min/1.73 m2
Een algemeen advies kan niet worden gegeven.
Klinische gevolgen

Bij verminderde nierfunctie neemt de renale klaring van levetiracetam af en is de halfwaardetijd verlengd. Hierdoor is het risico op bijwerkingen verhoogd.

Dosisgerelateerde bijwerkingen zijn onder andere slaperigheid, asthenie, hoofdpijn, duizeligheid, slapeloosheid, amnesie, ataxie, depressie, abnormaal gedrag, verwardheid, geïrriteerdheid, emotionele labiliteit, agressie, nervositeit, hallucinatie en dubbelzien.

Bij Dialyse

HD: oplaaddosis 150% normale startdosis, maximale keerdosis 67%, doseerinterval 24 uur; na dialyse een supplementaire dosis van 50-100% normale startdosis

CVVH: startdosering 100%, maximale keerdosis 67%, doseerinterval 12 uur

ANTI-EPILEPTICA

BARBITURATEN EN VERWANTE VERBINDINGEN
N03AA02

Primidon

Mysoline
N03AA03
HYDANTOINEDERIVATEN

Fenytoine

Diphantoine, Epanutin
N03AB02
SUCCINIMIDEDERIVATEN

Ethosuximide

Ethymal
N03AD01
BENZODIAZEPINEDERIVATEN

Clonazepam

Rivotril
N03AE01
CARBOXAMIDEDERIVATEN

Carbamazepine

Tegretol
N03AF01

Oxcarbazepine

Trileptal
N03AF02

Rufinamide

Inovelon
N03AF03
VETZUURDERIVATEN

Valproaat natrium

Depakine, Orfiril
N03AG01

Vigabatrine

Sabril
N03AG04
OVERIGE ANTI-EPILEPTICA

Brivaracetam

Briviact
N03AX23

Felbamaat

Taloxa
N03AX10

Gabapentine

Neurontin
N03AX12

Lacosamide

Vimpat
N03AX18

Lamotrigine

Lamictal
N03AX09

Perampanel

Fycompa
N03AX22

Pregabaline

Lyrica
N03AX16

Stiripentol

Diacomit
N03AX17

Sultiam

Ospolot
N03AX03

Topiramaat

Topamax
N03AX11

Zonisamide

Zonegran
N03AX15
BARBITURATEN EN VERWANTE VERBINDINGEN
N03AA02

Primidon

Mysoline
N03AA03
HYDANTOINEDERIVATEN

Fenytoine

Diphantoine, Epanutin
N03AB02
SUCCINIMIDEDERIVATEN

Ethosuximide

Ethymal
N03AD01
BENZODIAZEPINEDERIVATEN

Clonazepam

Rivotril
N03AE01
CARBOXAMIDEDERIVATEN

Carbamazepine

Tegretol
N03AF01

Oxcarbazepine

Trileptal
N03AF02

Rufinamide

Inovelon
N03AF03
VETZUURDERIVATEN

Valproaat natrium

Depakine, Orfiril
N03AG01

Vigabatrine

Sabril
N03AG04
OVERIGE ANTI-EPILEPTICA

Brivaracetam

Briviact
N03AX23

Felbamaat

Taloxa
N03AX10

Gabapentine

Neurontin
N03AX12

Lacosamide

Vimpat
N03AX18

Lamotrigine

Lamictal
N03AX09

Perampanel

Fycompa
N03AX22

Pregabaline

Lyrica
N03AX16

Stiripentol

Diacomit
N03AX17

Sultiam

Ospolot
N03AX03

Topiramaat

Topamax
N03AX11

Zonisamide

Zonegran
N03AX15

Bijwerkingen bij kinderen

Bij kinderen komen gedrags- en psychiatrische bijwerkingen vaker voor. Bij kinderen van 1 maand tot 4 jaar met name: irritatie, afwijkende coördinatie. Bij kinderen van 4–16 jaar: braken, agitatie, stemmingswisselingen, afwijkend gedrag, lethargie en agressie.

Bijwerkingen bij volwassenen

Zeer vaak (> 10%): nasofaryngitis, hoofdpijn, slaperigheid.

Vaak (1-10%): anorexie (meer kans in combinatie met topiramaat), depressie, angst, vijandigheid, agressie, insomnia, zenuwachtigheid, prikkelbaarheid, duizeligheid, convulsie, tremor, evenwichtsstoornis, diarree, misselijkheid, dyspepsie, braken, vertigo, hoest, huiduitslag, asthenie, vermoeidheid.

Soms (0,1–1%): trombocytopenie, leukopenie, gewichtsverandering, boosheid, verwarring, hallucinaties, psychotische stoornis, suïcide(poging), suïcidale gedachten, agitatie, emotionele labiliteit, amnesie, geheugenstoornis, ataxie, paresthesie, aandachtstoornis, diplopie, wazig zien, afwijkende leverfunctietest, jeuk, alopecia. Spierpijn, -zwakte, toevallig letsel.

Zelden (0,01–0,1%): infecties, neutropenie, pancytopenie, agranulocytose, geneesmiddelgerelateerde eosinofilie en systemische symptomen (DRESS), overgevoeligheid (waaronder angio-oedeem en anafylaxie), suïcide, persoonlijkheidsstoornis, abnormaal denken, hyperkinesie, choreoathetose, dyskinesie, pancreatitis, leverfalen, hepatitis, acuut nierletsel, toxische epidermale necrolyse Stevens-Johnsonsyndroom, erythema multiforme, rabdomyolyse, verhoogd creatinekinase in bloed.

Verder: encefalopathie in het begin van de behandeling (na staken reversibel).

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

  • Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
  • Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt
Meld hier

Contraindicaties bij volwassenen

Overgevoeligheid voor pyrrolidonderivaten

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

Bij staken van de behandeling levetiracetam langzaam afbouwen: in stappen van maximaal tweemaal per dag 10 mg/kg iedere twee weken.

Na te streven dalspiegel bij kinderen vanaf 1 maand oud (NVZA 2014): 5-25 mg/l

Waarschuwingen en voorzorgen bij volwassenen

Bij patiënten met aanzienlijke zwakte, pyrexie, recidieve infecties of stollingsstoornissen wordt een volledige telling van het aantal bloedcellen aangeraden.

Bij staken van de behandeling levetiracetam langzaam afbouwen: zie onder dosering. Na het succesvol instellen op levetiracetam kon in een studie het gebruik van andere anti-epileptica bij een beperkt aantal patiënten worden gestaakt. Tijdens behandeling controle op tekenen van suïcidale gedachten en -gedrag overwegen.

Bij patiënten met een ernstig gestoorde leverfunctie, eerst de nierfunctie bepalen alvorens de dosering vast te stellen.

Bij kinderen zijn er geen aanwijzingen voor invloed op de groei en de puberteit; de langetermijngevolgen op leren, groei, endocriene functie, puberteit en vruchtbaarheid zijn echter niet bekend. Over de veiligheid en werkzaamheid bij kinderen jonger dan 1 jaar zijn weinig gegevens beschikbaar. Bij kinderen jonger dan 4 jaar is de veiligheid en de werkzaamheid van het concentraat voor oplossing voor infusie niet vastgesteld. De veiligheid en werkzaamheid als monotherapie is niet vastgesteld voor kinderen jonger dan 16 jaar.

Het gebruik heeft geringe tot matige invloed op het reactie- en concentratievermogen. Door verschillen in gevoeligheid kunnen sommige patiënten daarvan hinder ondervinden bij dagelijkse bezigheden (bv. autorijden).

Interacties

Levetiracetam heeft geen enzyminducerend of enzymremmend effect.

Relevant: de plasmaconcentratie van methotrexaat kan stijgen, dit is gemeld voor 'high dose' methotrexaat.

Referenties

  1. Informatorium Medicamentorum, (Interacties), Geraadpleegd 09-04-2019
  2. ZorgInstituut Nederand, Farmacotherapeutisch Kompas (Eigenschappen, Contra-Indicaties, Bijwerkingen, Waarschuwingen en Voorzorgen), Geraadpleegd 09-04-2019
  3. Abend, N. S. et al, Levetiracetam for treatment of neonatal seizures, J Child Neurol, 2011, 26(4), 465-70
  4. Arican, P. et al , Levetiracetam monotherapy for the treatment of infants with epilepsy., Seizure, 2018, 53, 73-77
  5. Berkovic, S. F., et al, Placebo-controlled study of levetiracetam in idiopathic generalized epilepsy., Neurology , 2007, 69(18), 1751-60
  6. Chhun, S., et al, Population pharmacokinetics of levetiracetam and dosing recommendation in children with epilepsy., Epilepsia , 2009, 50(5), 1150-7
  7. Cock, H. R. , Established status epilepticus treatment trial (ESETT)., Epilepsia , 2011, 52 Suppl 8, 50-2
  8. Dalziel, S. R., et al , A multicentre randomised controlled trial of levetiracetam versus phenytoin for convulsive status epilepticus in children (protocol): Convulsive Status Epilepticus Paediatric Trial (ConSEPT) - a PREDICT study, BMC Pediatr, 2017, 17(1), 152
  9. Falsaperla, R., et al, Levetiracetam in Neonatal Seizures as First-line Treatment: A Prospective Study., J Pediatr Neurosci , 2017, 12(1), 24-28
  10. Fountain, N. B., et al. ", Prospective assessment of levetiracetam pharmacokinetics during dose escalation in 4- to 12-year-old children with partial-onset seizures on concomitant carbamazepine or valproate, Epilepsy Res , 2007, 74(1), 60-9
  11. Glauser, T. A., et al, Double-blind placebo-controlled trial of adjunctive levetiracetam in pediatric partial seizures., Neurology, 2006, 66(11), 1654-60
  12. Glauser, T. A. et al, Pharmacokinetics of levetiracetam in infants and young children with epilepsy, Epilepsia, 2007, 48(7), 1117-22
  13. Glauser, T. A., et al, Efficacy and safety of levetiracetam in children with partial seizures: an open-label trial., Epilepsia, 2002, 43(5), 518-24
  14. Han, J. Y., et al, Efficacy of levetiracetam for neonatal seizures in preterm infants, BMC Pediatr , 2018, 18(1), 131
  15. Lima-Rogel, V. et al, Population pharmacokinetics of levetiracetam in neonates with seizures, J Clin Pharm Ther, 2018, 43(3), 422-429
  16. Lyttle, M. D. et al, Emergency treatment with levetiracetam or phenytoin in status epilepticus in children-the EcLiPSE study: study protocol for a randomised controlled trial. , Trials, 2017, 18(1), 283
  17. Merhar, S. L. et al, Pharmacokinetics of levetiracetam in neonates with seizures, J Pediatr, 2011, 159(1), 152-154.e3
  18. Neininger, M.P. et al, Use of Levetiracetam in Neonates in Clinical Practice: A Retrospective Study at a German University Hospital, Neuropediatrics , 2015, 46(5), 329-34
  19. Noachtar, S. et al, Levetiracetam for the treatment of idiopathic generalized epilepsy with myoclonic seizures., Neurology , 2008, 70(8), 607-16
  20. NVN., Richtlijn epilepsie; epilepsiesyndromen (bij kinderen) & anti-epileptica, 2015
  21. NVZA., TDM monografie levetiracetam, 2014
  22. Pellock, J.M. et al , Pharmacokinetic study of levetiracetam in children, Epilepsia, 2001, 42(12), 1574-9
  23. Pina-Garza, J.E. et al, Adjunctive levetiracetam in infants and young children with refractory partial-onset seizures, Epilepsia, 2009, 50(5), 1141-9
  24. Rakshasbhuvankar, A. et al, Intravenous levetiracetam for treatment of neonatal seizures." , J Clin Neurosci , 2013, 20(8), 1165-7
  25. Ramantani, G. et al, Levetiracetam: safety and efficacy in neonatal seizures, Eur J Paediatr Neurol, 2011, 15(1), 1-7
  26. Rao, L.M. et al, A comparison of levetiracetam and phenobarbital for the treatment of neonatal seizures associated with hypoxic-ischemic encephalopathy, Epilepsy Behav, 2018, 88, 212-217
  27. Sedighi, M. et al, Efficacy and safety of levetiracetam in the management of seizures in neonates, Neurosciences (Riyadh), 2016, 21(3), 232-5
  28. Sharpe, C.M. et al, A seven-day study of the pharmacokinetics of intravenous levetiracetam in neonates: marked changes in pharmacokinetics occur during the first week of life, Pediatr Res, 2012, 72(1), 73-9
  29. Shin, J.W. et al, Experience and pharmacokinetics of Levetiracetam in Korean neonates with neonatal seizures, Korean J Pediatr, 2017, 60(2), 50-54
  30. Nederlands Vlaamse Werkgroep Neonatale Neurologie van de Sectie Neonatologie van de NVK en van de Nederlandse Vereniging voor Kinderneurologie, Richtlijn voor behandeling van neonatale epileptische aanvallen bij de prematuur, à terme neonaat zonder of met therapeutische hypothermie, 2018
  31. Snoeck, E. et al, Modeling and simulation of intravenous levetiracetam pharmacokinetic profiles in children to evaluate dose adaptation rules, Epilepsy Res , 2007, 76(2), 140-7
  32. Toublanc, N. et al, Retrospective population pharmacokinetic analysis of levetiracetam in children and adolescents with epilepsy: dosing recommendations, Clin Pharmacokinet , 2008, 47(5), 333-41
  33. UCB Pharma SA. , SPC Keppra intraveneus (EU/1/00/146/030) 01-06-2018, www.ema.europa.eu
  34. UCB Pharma SA. , SPC Keppra oraal (EU/1/00/146/027) 03-07-2019, www.ema.europa.eu
  35. Venkatesan, C. et al, Levetiracetam for the Treatment of Seizures in Neonatal Hypoxic Ischemic Encephalopathy., J Child Neurol , 2017, 32(2), 210-14
  36. Weijenberg, A. et al, Levetiracetam Monotherapy in Children with Epilepsy: A Systematic Review., CNS Drugs , 2015, 29(5), 371-82
  37. Wheless, J.W. et al, Rapid infusion of a loading dose of intravenous levetiracetam with minimal dilution: a safety study, J Child Neurol, 2009, 24(8), 946-51
  38. Yau, M.L. et al, Response of levetiracetam in neonatal seizures, World J Clin Pediatr, 2015, 4(3), 45-9

Wijzigingen

  • 09 april 2019 11:59: De beschikbare wetenschappelijke literatuur over de toepassing van levetiracetam bij kinderen is opnieuw beoordeeld. Dit heeft geleid tot een aanpassing van het doseeradvies bij neonaten, de toevoeging van PK data en de toevoeging van bijwerkingen bij kinderen.
  • 10 juli 2018 13:50: PK data toegevoegd obv SmPC
  • 09 januari 2018 10:22: Indicatie persisterende status epilepticus toegevoegd obv NVK richtlijn
  • 09 december 2016 07:49: LET OP: Door gebruik van een orale doseerspuit met verkeerd volume zijn onbedoelde overdoseringen bij kinderen voorgekomen. Let bij het afleveren van levetiracetam drank 100 mg/ml op het afleveren van de juiste orale doseerspuit (zie beschikbare toedieningsvormen) Bron: DHPC