Zonisamide

Stofnaam
Zonisamide
Merknaam
Zonegran
ATC code
N03AX15
Apotheek icon
Voor ouders op Apotheek.nl
Algemeen
Doseringen
Nierfunctiestoornissen
Soortgelijke geneesmiddelen
Bijwerkingen
Contraindicaties
Waarschuwingen en voorzorgen
Interacties
Referenties
Wijzigingen

Label dosisadvies Kinderformularium

Epilepsie, adjuvante therapie:
≥6 jaar: On-label
Syndroom van West: Off-label

Toon SmPC tekst

SmPC tekst

Adjuvante therapie bij het behandelen van kinderen van 6 jaar en ouder met partiële aanvallen, met of zonder secundaire generalisatie:
> 6 jaar:
Adjuvante therapie - MET CYP3A4-inducerende stoffen:
start 1 mg/kg/dag in 1 dosis gedurende 1 week, vervolgens wekelijks ophogen met stappen van 1 mg/kg/dag gedurende week 2-8 tot gebruikelijke onderhoudsdosis van 6-8 mg/kg/dag in 1 dosis (max 500 mg/dag)
Adjuvante therapie - ZONDER CYP3A4-inducerende stoffen
: start 1 mg/kg/dag in 1 dosis gedurende de eerste 2 weken, vervolgens tweewekelijks ophogen met stappen van 1 mg/kg/dag  gebruikelijke onderhoudsdosis van 6-8 mg/kg/dag in 1 dosis (max 500 mg/dag)

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Capsule 25 mg, 50 mg, 100 mg
 

Eigenschappen

Anti-epilepticum met een zwakke koolzuuranhydrase-activiteit. Het heeft een benzisoxazoolstructuur, dat een sulfonamide groep bevat. Het werkingsmechanisme is niet volledig bekend; het werkt op spanningsgevoelige natrium- en calciumkanalen en op GABA-gemedieerde neuronale remming.

Kinetische gegevens

Beperkte gegevens geven aan dat farmacokinetiek bij kinderen en adolescenten gedoseerd tot steady-state bij 1, 7 of 12 mg/kg per dag, in verdeelde doses, overeenkomt met die bij volwassenen na instelling op lichaamsgewicht. Zo vond Hashimoto 1994 in een populatiekinetiekstudie bijvoorbeeld een verdelingsvolume van 1.27 L/kg.

In Suzuki 1997, Yanai 1999, Suzuki 2001 en Suzuki 2002 wordt gesproken over een therapeutische range van 10-30 µg/ml. Deze studies en Kawawaki 1999, Lotze 2004 en Yanagaki 2005 vinden bij een dosering 4-22 mg/kg/dag een Cmax van 5.2-38.9 µg/ml.

Doseringen

Indicatie: Epilepsie, adjuvante therapie: In combinatie met CYP3A4-inducerende stoffen
  • Oraal
    • 1 maand tot 18 jaar
      [1] [5] [7] [9] [10] [11] [13] [15] [16] [20] [21] [22] [25]
      • Startdosering: 1 mg/kg/dag in 1 dosis gedurende 1 week
      • Onderhoudsdosering: vervolgens startdosis op basis van klinisch effect wekelijks ophogen met stappen van 1 mg/kg/dag gedurende week 2-8 naar 2 - 8 mg/kg/dag in 1 dosis , max: 500mg/dag
      • Gebruikelijke onderhoudsdosering 6-8 mg/kg/dag.
        Bij staken geleidelijk afbouwen met wekelijkse stappen van 2 mg/kg

         

Indicatie: Epilepsie, adjuvante therapie: ZONDER CYP3A4-inducerende stoffen
  • Oraal
    • 1 maand tot 18 jaar
      [1] [5] [7] [9] [10] [11] [13] [15] [16] [20] [21] [22] [25]
      • Startdosering: 1 mg/kg/dag in 1 dosis Gedurende de eerste 2 weken
      • Onderhoudsdosering: vervolgens startdosis op basis van klinisch effect tweewekelijks ophogen met stappen van 1 mg/kg/dag naar 2 - 8 mg/kg/dag in 1 dosis , max: 500mg/dag
      • Gebruikelijke onderhoudsdosering 6-8 mg/kg/dag.
        Bij staken geleidelijk afbouwen met wekelijkse stappen van 2 mg/kg

Indicatie: Syndroom van West
  • Oraal
    • 1 maand tot 18 jaar en < 25 kg
      [4] [8] [12] [17] [18] [19] [23] [24] [26]
      • Startdosering: 1 - 3 mg/kg/dag in 1 dosis gedurende 2-4 dagen.
      • Onderhoudsdosering: vervolgens startdosering op basis van klinisch effect elke 2-4 dagen ophogen met stappen van 1 mg/kg/dag naar 2 - 20 mg/kg/dag in 1 dosis
      • Bij staken geleidelijk afbouwen met wekelijkse stappen van 2 mg/kg
        In geval van bijwerkingen kan de dosering ook over 2 giften worden verdeeld

    • 1 maand tot 18 jaar en ≥ 25 kg
      [4] [8] [12] [17] [18] [19] [23] [24] [26]
      • Startdosering: 1 - 3 mg/kg/dag in 1 dosis gedurende 2-4 dagen.
      • Onderhoudsdosering: vervolgens startdosering op basis van klinisch effect elke 2-4 dagen ophogen met stappen van 1 mg/kg/dag naar max  500 mg/dag in 1 dosis
      • Bij staken geleidelijk afbouwen met wekelijkse stappen van 2 mg/kg
        In geval van bijwerkingen kan de dosering ook over 2 giften worden verdeeld

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

Aanpassingen als volgt:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2
Aanpassing van de dosering is niet nodig
GFR 30-50 ml/min/1.73 m2
Overweeg de dosering langzamer op te hogen
GFR 10-30 ml/min/1.73 m2
Overweeg de dosering langzamer op te hogen
GFR < 10 ml/min/1.73 m2
Een algemeen advies wordt niet gegeven.
Klinische gevolgen

Bij patiënten met verminderde nierfunctie neemt de renale klaring van zonisamide af. Hierdoor is het risico op bijwerkingen verhoogd.

ANTI-EPILEPTICA

BARBITURATEN EN VERWANTE VERBINDINGEN
N03AA02

Primidon

Mysoline
N03AA03
HYDANTOINEDERIVATEN

Fenytoine

Diphantoine, Epanutin
N03AB02
SUCCINIMIDEDERIVATEN

Ethosuximide

Ethymal
N03AD01
BENZODIAZEPINEDERIVATEN

Clonazepam

Rivotril
N03AE01
CARBOXAMIDEDERIVATEN

Carbamazepine

Tegretol
N03AF01

Oxcarbazepine

Trileptal
N03AF02

Rufinamide

Inovelon
N03AF03
VETZUURDERIVATEN

Valproaat natrium

Depakine, Orfiril
N03AG01

Vigabatrine

Sabril
N03AG04
OVERIGE ANTI-EPILEPTICA

Brivaracetam

Briviact
N03AX23

Felbamaat

Taloxa
N03AX10

Gabapentine

Neurontin
N03AX12

Lacosamide

Vimpat
N03AX18

Lamotrigine

Lamictal
N03AX09

Levetiracetam

Keppra, Kevesy, Matever
N03AX14

Perampanel

Fycompa
N03AX22

Pregabaline

Lyrica
N03AX16

Stiripentol

Diacomit
N03AX17

Sultiam

Ospolot
N03AX03

Topiramaat

Topamax
N03AX11
BARBITURATEN EN VERWANTE VERBINDINGEN
N03AA02

Primidon

Mysoline
N03AA03
HYDANTOINEDERIVATEN

Fenytoine

Diphantoine, Epanutin
N03AB02
SUCCINIMIDEDERIVATEN

Ethosuximide

Ethymal
N03AD01
BENZODIAZEPINEDERIVATEN

Clonazepam

Rivotril
N03AE01
CARBOXAMIDEDERIVATEN

Carbamazepine

Tegretol
N03AF01

Oxcarbazepine

Trileptal
N03AF02

Rufinamide

Inovelon
N03AF03
VETZUURDERIVATEN

Valproaat natrium

Depakine, Orfiril
N03AG01

Vigabatrine

Sabril
N03AG04
OVERIGE ANTI-EPILEPTICA

Brivaracetam

Briviact
N03AX23

Felbamaat

Taloxa
N03AX10

Gabapentine

Neurontin
N03AX12

Lacosamide

Vimpat
N03AX18

Lamotrigine

Lamictal
N03AX09

Levetiracetam

Keppra, Kevesy, Matever
N03AX14

Perampanel

Fycompa
N03AX22

Pregabaline

Lyrica
N03AX16

Stiripentol

Diacomit
N03AX17

Sultiam

Ospolot
N03AX03

Topiramaat

Topamax
N03AX11

Bijwerkingen bij kinderen

Zonegran kan gewichtsverlies veroorzaken wat potentieel ernstiger is bij kinderen. Verder longontsteking, dehydratie, verminderde transpiratie, abnormale uitkomst leverfunctietest, otitis media, faryngitis, sinusitis en infectie van de bovenste luchtwegen, hoesten, epistaxis en rinitis, buikpijn, braken, uitslag en eczeem en koorts vaker gemeld dan bij volwassenen en amnesie, verhoogde waarden creatinine, lymfadenopathie en trombocytopenie minder vaak.
 

Bijwerkingen bij volwassenen

Zeer vaak (> 10%): slaperigheid, duizeligheid, verminderd geheugen, anorexie, agitatie, prikkelbaarheid, verwardheid, depressie, ataxie, verlaagd bicarbonaat, diplopie.

Vaak (1-10%): ecchymose, overgevoeligheid, emotionele instabiliteit, angst, slapeloosheid, psychose, concentratiestoornis, nystagmus, paresthesie, spraakstoornis, tremor, buikpijn, obstipatie, diarree, misselijkheid, braken, huiduitslag, jeuk, alopecia, nierstenen, vermoeidheid, griepachtige symptomen, pyrexie, perifeer oedeem, gewichtsverlies, verhoogde waarden alanineaminotransferase en aspartaataminotransferase.

Soms (0,1%-1%): longontsteking, urineweginfectie, hypokaliëmie, woede, agressie, zelfmoordgedachten, en -poging, convulsie, cholecystitis, (acute) cholelithiase, ecchymose.

Zeer zelden (< 0,01%): agranulocytose, aplastische anemie, leukocytose, leukopenie, lymfadenopathie, pancytopenie, trombocytopenie, geneesmiddelgeïnduceerd overgevoeligheidssyndroom (DIHS), geneesmiddel exantheem met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS), metabole acidose, hallucinatie, amnesie, coma, tonisch-klonische aanval, myastheen syndroom, maligne antipsychotica syndroom, status epilepticus, gesloten-kamerhoekglaucoom, oogpijn, myopie, wazig zien, minder scherp zien, dyspneu, aspiratiepneumonie, ademhalingsstoornis, overgevoeligheidspneumonitis, pancreatitis, hepatocellulaire beschadiging, anhidrose, erythema multiforme, Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse, rhabdomyolysis, hydronefrose, nierinsufficiëntie, verhoogde waarden creatinekinase, creatinine en ureum, abnormale leverfunctietesten, hitteberoerte. Geïsoleerde gevallen van plotseling onverklaarbaar overlijden (SUDEP= plotseling onverklaarbaar overlijden van epilepsiepatiënten).

 

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

  • Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
  • Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt
Meld hier

Contraindicaties bij kinderen

Ondergewicht

Contraindicaties bij volwassenen

  • overgevoeligheid voor sulfonamiden;
  • allergie voor pinda's of sojabonen (vanwege de aanwezigheid van olie van sojabonen in de capsules)

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

Vroeg in de behandeling is er een kans op hyperchloremische 'non-anion gap' metabole acidose; met name bij kinderen, jongere patiënten komt metabole acidose vaker voor en is het ernstiger. Bij kinderen en bij aanwijzingen voor metabole acidose of bij risicofactoren ervoor bicarbonaatspiegel vervolgen.|

Vanwege de kans op hitteberoerte en uitdroging, dat bij kinderen kan leiden tot hersenbeschadiging en overlijden, dient men bij kinderen de volgende voorzorgen te nemen: bij zeer warm weer het kind koel houden en inspannende lichaamsbeweging vermijden; het kind veel koud water laten drinken; gebruik van koolzuuranhydraseremmers en anticholinergica vermijden. Als het kind heet aanvoelt met weinig of geen transpiratie, of het kind raakt verward of heeft spierkrampen, of als de hartslag of de ademhaling versnelt: het kind naar een koele plek brengen, de huid koelen met water en koud water te drinken geven.

Niet gebruiken bij kinderen met een te laag gewicht (definitie conform de door de WHO op leeftijd aangepaste BMI-categorieën) of met minder eetlust. Het effect van gewichtsverlies bij kinderen of van een lage bicarbonaatspiegel op groei en ontwikkeling op de lange termijn is niet bekend.  In een placebo-gecontroleerd onderzoek bij kinderen, was het aantal patiënten met aangetaste cognitie in de zonisamidegroep numeriek hoger vergeleken met de placebogroep.

Waarschuwingen en voorzorgen bij volwassenen

Ernstige huiduitslag (o.a. Stevens-Johnsonsyndroom) is opgetreden; bij ontwikkeling van een onverklaarbare uitslag overwegen de behandeling te staken. Omdat de stof een sulfonamidegroep bevat, moet rekening worden gehouden met diverse allergische reacties en hematologische stoornissen, waaronder aplastische anemie, dat incidenteel fataal kan zijn. Omdat er weinig gegevens zijn over gebruik bij patiënten met nierfunctiestoornissen is voorzichtigheid geboden; bij een klinisch significante verhoging van de serumcreatinine de behandeling staken. Bij een mild tot matig gestoorde leverfunctie is voorzichtigheid geboden; bij een ernstig gestoorde leverfunctie wordt gebruik afgeraden.

Bij staken van de behandeling zonisamide langzaam afbouwen om de kans op rebound-aanvallen te verkleinen. Na een succesvolle instelling op zonisamide, zijn er onvoldoende gegevens over stoppen met gelijktijdig toegediende, andere anti-epileptica.

Wees voorzichtigheid bij een voorgeschiedenis van oogaandoeningen. Bij optreden van een syndroom dat bestaat uit acute myopie met secundair gesloten-kamerhoekglaucoom, de behandeling zo snel mogelijk staken en de intraoculaire druk verlagen. Symptomen (acuut minder scherp zien en/of oogpijn) kunnen binnen uren tot weken na het begin van de behandeling optreden.

Tijdens behandeling is controle op tekenen van suïcidale gedachten en -gedrag aangewezen.

Vroeg in de behandeling is er een kans op hyperchloremische 'non-anion gap' metabole acidose; met name bij kinderen, jongere patiënten komt metabole acidose vaker voor en is het ernstiger. Bij kinderen en bij aanwijzingen voor metabole acidose of bij risicofactoren ervoor bicarbonaatspiegel vervolgen. Bij aanhoudende metabole acidose vanwege de kans op osteopenie overwegen de behandeling te staken, de dosering te verlagen of te behandelen met alkali. Met name bij risicofactoren voor nierstenen (familie-anamnese, hypercalciurie) kunnen een verhoogde vloeistofinname en urineproductie helpen het risico van steenvorming te verkleinen.

Bij ontwikkeling van symptomen van pancreatitis de pancreatische lipase- en amylasespiegels controleren. Bij onverklaarbare pancreatitis, bij aanwijzingen voor onverklaarbare spierbeschadiging, dehydratie, oligohidrose, verhoogde lichaamstemperatuur, een probleem met de lever of bij aanzienlijk, ongewenst gewichtsverlies overwegen de behandeling te staken.

Niet gebruiken bij kinderen met een te laag gewicht (definitie conform de door de WHO op leeftijd aangepaste BMI-categorieën) of met minder eetlust. Het effect van gewichtsverlies bij kinderen of van een lage bicarbonaatspiegel op groei en ontwikkeling op de lange termijn is niet bekend. 

Interacties

Zonisamide is substraat voor CYP3A4 en een zwakke remmer van P-gp.

Relevant: de concentratie daalt door krachtige CYP3A4-inductoren en etravirine.

Geen interactie: in de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met digoxine, kinidine en topiramaat.

Niet beoordeeld: sterke remmers van CYP3A4 bleken in farmacokinetische studies geen invloed te hebben op de kinetiek van zonisamide.

Referenties

  1. Eisai Limited, SmPC Zonegran (EU/1/04/307/001-021) 10-05-2019, www.ema.europa.eu
  2. ZorgInstituut Nederland, Farmacotherapeutisch Kompas ( Eigenschappen, Contra-Indicaties, Bijwerkingen, Waarschuwingen en Voorzorgen)., Geraadpleegd 14-11-2019
  3. InformatoriumMedicamentorum, Interacties, Verminderde nierfuncties, Geraadpleegd 14-11-2019
  4. Angappan, D. et al, Safety, tolerability, and effectiveness of oral zonisamide therapy in comparison with intramuscular adrenocorticotropic hormone therapy in infants with West syndrome, Eur J Paediatr Neurol, 2019, 23(1), 136-42
  5. Coppola, G., et al, Zonisamide in children and young adults with refractory epilepsy: an open label, multicenter Italian study, Epilepsy Res, 2009, 83 (2-3), 112-6
  6. Hashimoto, Y., et al , Population analysis of the dose-dependent pharmacokinetics of zonisamide in epileptic patients, Biol Pharm Bull , 1994, 17 (2), 323-6
  7. Iinuma, K., et al, Clinical efficacy of zonisamide in childhood epilepsy after long-term treatment: a postmarketing, multi-institutional survey.", Seizure, 2004, 13 Suppl 1, S34-9; discussion S40
  8. Kawawaki, H. et al, Efficacy of zonisamide in West syndrome, No To Hattatsu, 1999, 31(3), 263-7
  9. Kim, H. L., et al, Clinical experience with zonisamide monotherapy and adjunctive therapy in children with epilepsy at a tertiary care referral center, J Child Neurol, 2005, 20(3), 212-9
  10. Kluger, G. et al, Long-term use of zonisamide in refractory childhood-onset epilepsy., Eur J Paediatr Neurol, 2008, 12(1), 12-23
  11. Lee, Y. J., et al, Efficacy and tolerability of adjunctive therapy with zonisamide in childhood intractable epilepsy, Brain Dev, 2010, 32(3), 208-12
  12. Lotze, T. E., et al, Zonisamide treatment for symptomatic infantile spasms., Neurology, 2004, 62(2), 296-8
  13. Mandelbaum, D. E., et al, Broad-spectrum efficacy of zonisamide at 12 months in children with intractable epilepsy., J Child Neurol, 2005, 20(7), 594-7
  14. Ohtahara, S. , Zonisamide in the management of epilepsy--Japanese experience., Epilepsy Res, 2006, 68 Suppl 2, S25-33
  15. Santos, C. C., et al, Use of zonisamide in pediatric patients, Pediatr Neurol, 2005, 33(1), 12-4
  16. Shinnar, S., et al, Open-label, long-term safety study of zonisamide administered to children and adolescents with epilepsy., Eur J Paediatr Neurol, 2009, 13(1), 3-9
  17. Suzuki, Y. , Zonisamide in West syndrome, Brain Dev, 2001, 23(7), 658-61
  18. Suzuki, Y., Long-term response to zonisamide in patients with West syndrome., Neurology, 2002, 58(10), 1556-9
  19. Suzuki, Y. et al, Zonisamide monotherapy in newly diagnosed infantile spasms, Epilepsia, 1997, 38(9), 1035-8
  20. Tan, H. J., et al, Effectiveness and tolerability of zonisamide in children with epilepsy: a retrospective review., Seizure, 2010, 19(1), 31-5
  21. Thampratankul, L., et al, Efficacy and safety of zonisamide in Thai children and adolescents with intractable seizures., J Child Neurol, 2015, 30(4), 527-31
  22. Wilfong, A., et al, Zonisamide for absence seizures, Epilepsy Res, 2005, 64(1-2), 31-4
  23. Yanagaki, S., et al, Zonisamide for West syndrome: a comparison of clinical responses among different titration rate., Brain Dev, 2005, 27(4), 286-90
  24. Yanai, S., et al, Treatment of infantile spasms with zonisamide, Brain Dev, 1999, 21(3), 157-61
  25. You, S. J., et al, Clinical efficacy of zonisamide in Lennox-Gastaut syndrome: Korean multicentric experience., Brain Dev, 2008, 30(4), 287-90
  26. Yum, M. S., et al, Zonisamide in West syndrome: an open label study, Epileptic Disord, 2009, 11(4), 339-44

Wijzigingen

  • 14 november 2019 11:19: De beschikbare wetenschappelijke literatuur over de toepassing van zonisamide bij kinderen is beoordeeld. Dit heeft geleid tot de toevoeging van een doseeradvies voor kinderen < 6 jaar met epilepsie en de toevoeging van de indicatie Syndroom van West. Daarnaast zijn PK data toegevoegd en een doseradviezen voor kinderen met nierfunctiestoornissen.