Flucytosine

Stofnaam
Flucytosine
Merknaam
Ancotil
ATC code
J02AX01
Eigenschappen - PK data - Registratiestatus
Doseringen
Nierfunctiestoornissen

Therapeutic Drug Monitoring
Soortgelijke geneesmiddelen
Bijwerkingen
Contraindicaties
Waarschuwingen en voorzorgen
Interacties
Referenties
Wijzigingen

Label dosisadvies Kinderformularium

Off-label

Toon SmPC tekst

SmPC tekst

Niet geregistreerd voor kinderen.

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Infusievlst. 10 mg/ml

Eigenschappen

Antimycoticum. Flucytosine (5-FC) is een gefluorideerd pyrimidinederivaat. Het dringt door in schimmelcellen, waar het wordt gedesamineerd tot 5-fluoro-uracil (5-FU). Incorporatie hiervan in het RNA interfereert met de eiwitsynthese van de schimmel. Ook kan flucytosine worden omgezet tot 5-fluorodeoxyuridine-monofosfaat dat thymidylaatsynthetase remt en zo interfereert met de DNA-synthese van de schimmel. Naast de fungostatische werking kan er, na langer contact met de werkzame stof, bij een aantal verwekkers vaak ook een fungicide werking optreden. De tijd boven MIC is een belangrijke factor in de effectiviteit.

Doorgaans gevoelig zijn: Candida spp., Cryptococcus neoformans en de verwekkers van chromoblastomycose.

Resistentie kan tijdens de therapie snel ontstaan. Daarom wordt het vaak in combinatie met amfotericine B toegepast; hierbij is tevens sprake van synergisme. In vitro is synergisme optreden bij de combinatie met fluconazol of itraconazol bij een infectie met Cryptococcus neoformans en in een diermodel met fluconazol bij cryptococcus-meningitis.

Kinetische gegevens

Baley et al. toont aan dat er een sterke interindividuele variatie in de farmacokinetiek van flucytosine bij neonaten is (N=13). De halfwaardetijd bij neonaten bedraagt 4 – 34 uur. De flucytosine serumconcentratie bij neonaten is, als gevolg van de onrijpe nierfunctie, aanzienlijk hoger dan bij oudere kinderen. De serumconcentratie bij oudere kinderen (3 maanden – 12 jaar) komt overeen met de serumconcentratie die bij volwassenen vermeld is. 

Doseringen

Door gevoelige verwekkers veroorzaakte gegeneraliseerde mycosen (in combinatie met amfotericine B bij chronisch verlopende en moeilijk te beïnvloeden mycosevormen)
  • Oraal
    • a terme neonaat
      [4]
      • 50 - 100 mg/kg/dag in 1 - 2 doses.
      • Dosering titreren op geleide van spiegels. (Zie waarschuwingen en voorzorgen)

    • 1 maand tot 18 jaar
      [5] [6] [7]
      • 100 - 150 mg/kg/dag in 4 doses.
      • Dosering titreren op geleide van spiegels. (Zie waarschuwingen en voorzorgen)

  • Intraveneus
    • a terme neonaat
      [4]
      • 50 - 100 mg/kg/dag in 1 - 2 doses.
      • Dosering titreren op geleide van spiegels. (Zie waarschuwingen en voorzorgen)

    • 1 maand tot 18 jaar
      [5] [6] [7]
      • 100 - 150 mg/kg/dag in 4 doses.
      • Dosering titreren op geleide van spiegels. (Zie waarschuwingen en voorzorgen)

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

Aanpassingen als volgt:

GFR 50-80 ml/min/1.73 m2
Dosis reductie en intervalverlening: Op geleide van spiegels (zie waarschuwingen voorzorgen)
GFR 30-50 ml/min/1.73 m2
Dosis reductie: Op geleide van spiegels (zie waarschuwingen voorzorgen)
GFR 10-30 ml/min/1.73 m2
Dosis reductie: Op geleide van spiegels (zie waarschuwingen voorzorgen)
GFR < 10 ml/min/1.73 m2
Dosis reductie: Op geleide van spiegels (zie waarschuwingen voorzorgen)

ANTIMYCOTICA VOOR SYSTEMISCH GEBRUIK

ANTIBIOTICA
J02AA01
TRIAZOOLDERIVATEN

Fluconazol

Diflucan
J02AC01

Itraconazol

Trisporal
J02AC02

Posaconazol

Noxafil
J02AC04

Voriconazol

Vfend
J02AC03
OVERIGE ANTIMYCOTICA VOOR SYSTEMISCH GEBRUIK
J02AX06

Caspofungine

Cancidas
J02AX04

Micafungine

Mycamine
J02AX05

Bijwerkingen bij kinderen

Misselijkheid, braken, diarree, hoofdpijn, slaperigheid, verwardheid, hallucinaties, bloedbeeld afwijkingen, verhoogde serum leverenzymen, leverfunctiestoornissen.

Bijwerkingen algemeen

Bijwerkingen van flucytosine betreffen primair aandoeningen van de tractus digestivus, de lever en het beenmerg. Ernstigere bijwerkingen kunnen optreden indien de serumconcentratie verhoogd is, bijvoorbeeld bij nierinsufficiëntie als de dosis niet is aangepast. Over het algemeen komen de bijwerkingen voor in de eerste 2–3 weken van de behandeling. Gemeld zijn:

Cardiaal: myocardtoxiciteit, pijn op de borst, ventriculaire disfunctie, tachycardie, aritmie, hartstilstand.
Respiratoir: dyspneu, acute respiratoire insufficiëntie, ademhalingsstilstand.
Neuropsychiatrisch: verwardheid, aandachtstoornis, hallucinaties, psychotische afwijkingen. Hoofdpijn, sufheid, ataxie, parkinsonisme, convulsies, paresthesie, perifere neuropathie.
Zintuigen: vertigo, vermindering van het gehoor.
Overgevoeligheidsreacties zoals toxische epidermale necrolyse (TEN), fotosensibilisatie, huiduitslag, urticaria en jeuk.
Algemeen: koorts, asthenie, vermoeidheid.
Gastro-intestinaal: droge mond, anorexie, misselijkheid, braken, buikpijn, diarree, ulcus duodenum, ulceratieve colitis en darmperforatie, gastro-intestinale bloeding.
Hepatisch: verminderde leverfunctie, stijging van de leverenzymwaarden (reversibel), hepatomegalie, hepatitis, levernecrose met fatale afloop.
Renaal: nefrolithiase, verhoogde creatinine- en ureumconcentraties, nierinsufficiëntie door nierfalen.
Bloedbeeld: anemie, leukopenie, neutropenie, granulocytopenie, trombocytopenie, agranulocytose, eosinofilie, aplastische en hemolytische anemie en, in immuungecompromitteerde patiënten, (irreversibele) beenmergtoxiciteit met pancytopenie en beenmergsuppressie met fatale afloop.
Andere laboratoriumwaarden: verlaagde bloedglucosewaarde. Hypokaliëmie. Hypercholesterolemie, hypertriglyceridemie.

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

  • Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
  • Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt
Meld hier

Contra-indicatie algemeen

  • Bekend, volledig tekort aan het enzym dihydropyrimidine-dehydrogenase (DPD), vanwege het risico op levensbedreigende bijwerkingen.

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

Flucytosine dient uitsluitend in overleg met een kinderarts-infectioloog en/of medisch-microbioloog voorgeschreven te worden. Bloedbeeld en lever- en nierfunctie dienen voor en gedurende de behandeling regelmatig gecontroleerd te worden. Met name de combinatie met amfotericine B vereist zorgvuldige controle van de nierfunctie.

Spiegelbepaling bij IV/PO toediening
Spiegelbepaling na 48 uur; Frequentie bepaling: 1 x/week; inlooptijd 15-30 min.
T=1 (=topspiegel) of T=2 (bij orale toediening): 50-100 mg/l
T=0 (=dal): 25-50 mg/l

Waarschuwingen en voorzorgen algemeen

Een dihydropyrimidine-dehydrogenase (DPD)-deficiëntie leidt tot een verhoogd risico op potentieel levensbedreigende toxiciteit (stomatitis, slijmvliesontsteking, ernstige diarree, neutropenie of neurotoxiciteit) bij patiënten behandeld met (prodrugs van) 5-fluoro-uracil (5-FU). Het toxiciteitsniveau correleert met de mate van DPD-deficiëntie. De incidentie van een DPD-deficiëntie onder de Kaukasische bevolking is laag (gedeeltelijke deficiëntie bij zo'n 3–8%, volledige deficiëntie is zeldzaam; zo'n 0,01–0,5% onder de Kaukasische bevolking). Bij een bekende, volledige DPD-deficiëntie, is behandeling met flucytosine gecontra-indiceerd. Patiënten met een gedeeltelijke DPD-deficiëntie lopen ook een verhoogd risico op ernstige toxiciteit. Overweeg om de DPD-activiteit te bepalen wanneer geneesmiddeltoxiciteit is bevestigd of wordt vermoed. Overweeg om de behandeling met flucytosine te staken als er sprake is van geneesmiddeltoxiciteit. Testen op DPD-deficiëntie voorafgaand aan de behandeling is echter niet regulier vereist om vertraging van de antimycotische behandeling te voorkomen.

Nierfunctie: Bepaal vóór en tijdens de behandeling de nierfunctie; pas zonodig de dosering aan. Met name combinatie met amfotericine B vereist zorgvuldige controle van de nierfunctie. Bij patiënten met een verminderde nierfunctie én DPD-deficiëntie kan toxiciteit door de metaboliet 5-FU eerder ontstaan.

Controleer na aanvang van de behandeling het bloedbeeld en de leverfunctie dagelijks, later 2×/week.

Flucytosine kan interfereren met de twee fasen enzymatische bepaling van de creatininespiegel; gebruik andere methoden voor de bepaling van creatinine.

 

Interacties

Niet beoordeeld: bij combinatie met amfotericine B kan het klinische effect, maar ook de toxiciteit worden verhoogd, mogelijk doordat de door amfotericine B veroorzaakte nierfunctiestoornis de klaring van flucytosine door de nier kan verminderen.

De werking wordt geantagoneerd door cytarabine.
Bij combinatie met ganciclovir of valganciclovir kan de toxiciteit van deze stoffen worden verhoogd; de combinatie wordt ontraden.
De plasmaconcentratie van fenytoïne kan worden verhoogd.

Referenties

  1. Hartwig NC, et al, Vademecum pediatrische antimicrobiele therapie, 2005
  2. ZorgInstituut Nederand, Farmacotherapeutisch Kompas (Eigenschappen, Contra-Indicaties, Bijwerkingen, Waarschuwingen en Voorzorgen), Geraadpleegd 5-2-2021
  3. Informatorium Medicamentorum, (Interacties), Geraadpleegd 3-3-2021
  4. Baley JE, et al, Pharmacokinetics, outcome of treatment, and toxic effects of amphotericin B and 5-fluorocytosine in neonates, J Pediatr., 1990, 116, 791-7
  5. Hope WW, et al, Optimization of the dosage of flucytosine in combination with amphotericin B for disseminated candidiasis: a pharmacodynamic rationale for reduced dosing, Antimicrob Agents Chemother., 2007, 51(10), 3760-2
  6. Pasqualotto AC, et al, Flucytosine therapeutic monitoring: 15 years experience from the UK, J Antimicrob Chemother, 2007, 59, 791-3
  7. Soltani M, et al, Evidence of excessive concentrations of 5-flucytosine in children aged below 12 years: a 12-year review of serum concentrations from a UK clinical assay reference laboratory, Int J Antimicrob Agents, 2006, 28, 574-7

Wijzigingen

Overdosering