Eigenschappen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Farmacokinetiek bij kinderen

Posaconazol wordt langzaam geabsorbeerd na orale toediening. De plasma-eiwitbinding aan albumine is hoog, meer dan 98% [Krishna 2007, SmPC Noxafil]. Het metabolisme vindt voornamelijk plaats via UDP-glucuronidering (UGT1A4) [Chen 2020]. Vanaf zes maanden is er UGT1A4-genexpressie aanwezig, hoewel de enzymatische activiteit kan blijven toenemen tot ongeveer 1,4 jaar [Miyagi 2007] [Strassburg 2002]. Posaconazol wordt voornamelijk als onveranderde moederverbinding via de ontlasting uitgescheiden [Krishna 2007] [SmPC Noxafil].

Er is interindividuele variabiliteit in de PK van posaconazol, met name tijdens de absorptiefase en bij gebruik van de reguliere orale suspensieformulering bij kinderen. Over het algemeen verminderen een hogere maag-pH en een verhoogde gastro-intestinale motiliteit de biologische beschikbaarheid van de orale suspensie door de oplosbaarheid te verminderen en de verblijftijd in de maag te verkorten [Chen 2020]. Bij pediatrische patiënten die de orale suspensie kregen, was de relatieve biologische beschikbaarheid tot 1,95 keer hoger bij inname met een vetrijke maaltijd in vergelijking met normale voeding [Lin 2022]. Bovendien verminderde gelijktijdig gebruik van protonpompremmers de biologische beschikbaarheid van de suspensie aanzienlijk, met verminderingen variërend van 41,0% tot 75% [Kane 2023] [McCann 2023] [Boonsathorn 2019] [Elkayal 2021]. Diarree werd ook in verband gebracht met een afname van 33% in de biologische beschikbaarheid van de suspensie [Boonsathorn 2019] [Elkayal 2021].

De volgende PK-parameters werden gevonden in steady state na toediening van posaconazol orale suspensie in een dosis van 13,8 mg/kg/dag verdeeld over drie doses bij 14 kinderen van 2 tot 13 jaar: een Cmax van 0,96 ± 0,63 mg/ml en een CL van 0,8 l/kg/u [Vanstraelen 2016].

Bij 12 kinderen van 8 tot 17 jaar werd posaconazol orale suspensie toegediend in een totale dagelijkse dosis van 800 mg, verdeeld over meerdere doses, voor de behandeling van invasieve schimmelinfecties. De gemiddelde plasmaconcentraties (776 ng/ml) waren vergelijkbaar met die waargenomen bij 194 volwassen patiënten van 18 tot 64 jaar (817 ng/ml). Evenzo was in profylaxestudies de gemiddelde steady-state concentratie (Cav) bij adolescenten (13-17 jaar) vergelijkbaar met die bij volwassenen (≥18 jaar) [Krishna 2007] [SmPC Noxafil].

Bij 42 pediatrische patiënten hadden kinderen van 3 tot 10 jaar hogere doses orale suspensie nodig dan kinderen ouder dan 13 jaar (13,0 versus 6,0 mg/kg) [Kassa 2025]. In een cohort van 136 neutropenische kinderen van 3 maanden tot 18 jaar werd posaconazol orale suspensie toegediend in doses tot 18 mg/kg/dag, verdeeld over drie dagelijkse doses. Ongeveer 50% van de patiënten bereikte het vooraf bepaalde streefbereik voor Cav op dag 7 (500-2500 ng/ml). De blootstelling aan het geneesmiddel was over het algemeen hoger bij oudere kinderen (7 tot <18 jaar) dan bij jongere kinderen (2 tot <7 jaar) [Arrieta 2019] [SmPC Noxafil]:

a.Mediaan (min-max). b. Rekenkundig gemiddelde (%CV, SD)

De volgende PK-gegevens uit PopPK-onderzoeken zijn verkregen bij (immuungecompromitteerde) kinderen (0,4-18,5 jaar) die profylaxe of behandeling ondergingen voor invasieve schimmelinfecties met behulp van tabletten, suspensies of intraveneuze formuleringen.

RSE, relatieve standaardfout; CLsat, maximale (of verzadigde) klaringssnelheid; V, distributievolume; F, biologische beschikbaarheid; CL/F, schijnbare klaring; V/F, schijnbaar volume; D50, dosis waarbij F 50% is; PPI, protonpompremmer; OME, omeprazol; PAN, pantoprazol Alle dispositietermen zijn gebaseerd op een volledig volwassen persoon van 70 kg, waarbij gebruik is gemaakt van allometrische schaalverdeling met exponenten van 1 voor volume en 0,75 voor CLsat.
1 Verzadigde klaringssnelheid;
2 CL/F en V/F hielden verband met de tabletformulering (F=1);
3 V/F kan overschat zijn vanwege het ontbreken van een referentieformulering; F is niet expliciet geschat.

Label dosisadvies Kinderformularium

< 2 jaar: Off-label
≥ 2 jaar: On-label

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Ongewenste hulpstoffen

40 mg/mL suspensie voor oraal gebruik
bevat 0.25 mg/mL benzylalcohol en 4.95 mg/mL propyleen glycol 

Overige info toediening/beschikbaarheid

Informatie over geneesmiddeltekorten

LET OP:

• Alle orale formuleringen (Noxafil maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor orale suspensie, Noxafil orale suspensie, Noxafil maagsapresistente tabletten) zijn NIET onderling uitwisselbaar!
• Pas de dosering aan op basis van de plasmaconcentraties (TDM).
  Als het verhogen van de dosis de plasmaconcentraties niet meer verbetert, kan dit te wijten zijn aan verzadigde kinetiek.
• ORALE SUSPENSIE (40 mg/ml): houd rekening met factoren die de absorptie aanzienlijk kunnen beïnvloeden: vermijd PPI's en diarree, dien toe met vetrijk voedsel en gebruik een doseringsfrequentie van vier keer per dag voor een optimale absorptie.

Doseringen

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

GFR ≥10 ml/min/1.73m2: aanpassing van de dosering is niet nodig.

GFR <10 ml/min/1.73m2: een algemeen advies kan niet worden gegeven.

Bijwerkingen bij kinderen

Tot op heden is er geen duidelijke toxiciteitsdrempel voor serumspiegels vastgesteld.

De meest gemelde bijwerkingen zijn gastro-intestinale symptomen, waaronder misselijkheid, braken, diarree en buikpijn, met name bij orale formuleringen [Arrieta 2019] [Weerdenburg 2024] [Lehrnbecher 2010] [Gwee 2015]. De incidentie varieert sterk (6-57%), maar deze bijwerkingen leiden zelden tot stopzetting van de behandeling [Weerdenburg 2024].

Hepatotoxiciteit wordt vaak waargenomen, met transaminitis bij 20-51% van de patiënten. In sommige studies leidde dit in tot 31% van de gevallen tot stopzetting van de behandeling. De verhogingen van de leverenzymen varieerden van graad I tot III [Lin 2022] [Weerdenburg 2024].

Kassa [2025] identificeerde hypertensie als een mogelijke bijwerking bij pediatrische allo-HSCT-ontvangers, die bij 41,2% van de patiënten voorkwam, vaak zonder andere identificeerbare oorzaken. Hoewel er geen sterke correlatie met posaconazolspiegels werd gevonden, wijst deze bevinding op de noodzaak om naast de leverfunctie ook de bloeddruk te controleren.

Andere gemelde bijwerkingen zijn huidreacties (tot 12%), hoofdpijn en koorts, meestal mild en van voorbijgaande aard. (Ernstige) hypokaliëmie is ook een waargenomen bijwerking [Jia 2022] [Barton 2018]. Er is geen consistent verband gevonden tussen posaconazol-plasmaspiegels en het optreden of de ernst van bijwerkingen [Weerdenburg 2024].

Bijwerkingen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Zeer vaak (> 10%): misselijkheid.

Vaak (1-10%): hypertensie. Paresthesie, duizeligheid, slaperigheid, hoofdpijn. Buikpijn, diarree, obstipatie, flatulentie, droge mond, dyspepsie, braken. Anorexie. Huiduitslag, jeuk. Koorts, vermoeidheid, asthenie. Neutropenie. Verstoring elektrolytenbalans (waaronder hypokaliëmie, hypomagnesiëmie). Stijging van leverenzymwaarden (ALAT, ASAT, alkalische fosfatase, γGT) en bilirubinewaarde.

Soms (0,1-1%): allergische reactie. Hypotensie, bradycardie, palpitaties, verlenging QT-interval, supraventriculaire tachycardie, abnormaal ECG. Tachypneu, hoesten, de hik, (pijnlijke) pleuritis, bloedneus, verstopte neus. Hypo-esthesie, tremor, neuropathie, convulsies, afasie, slapeloosheid. Nervositeit, verwardheid, abnormale dromen, slaapstoornis. Troebel zicht, fotofobie. Zweertjes in de mond, mondoedeem. (Acuut) nierfalen, verhoogde creatininespiegel. Gastro-oesofageale refluxziekte, oprispingen, enteritis, abdominale distensie. Hepatomegalie, hepatitis, cholestatische hepatitis, cholestase, geelzucht. Pancreatitis. Miltinfarct. Lymfadenopathie. Dermatitis, erytheem, petechiën. Vasculitis. Haaruitval. Rugpijn, nekpijn, spierpijn. Menstruatiestoornis. Oedeem, tongoedeem, gezichtsoedeem, koude rillingen, malaise, pijn op de borst, slijmvliesontsteking. Anemie, leukopenie, trombocytopenie, eosinofilie. Hyperglykemie, hypoglykemie. Verlaagde bloedwaarde fosfor. Afwijkende thoraxfoto.

Zelden (0,01-0,1%): tachycardie, 'torsade de pointes', cardio-respiratoire stilstand, myocardinfarct, diepveneuze trombose, longembolie, cerebrovasculair accident, pulmonale hypertensie, hartfalen. Interstitiële pneumonie, pneumonitis. Syncope, encefalopathie. Dubbelzien, scotomen. Overgevoeligheidsreactie, oedeem van de tong en gelaat, vesiculeuze huiduitslag, Stevens-Johnsonsyndroom (SJS). Gehoorbeschadiging. Psychose, depressie. Bijnierschorsinsufficiëntie. Gastro-intestinale bloeding, ileus. Renale tubulaire acidose, interstitiële nefritis. Hepatosplenomegalie, pijnlijke lever, leverfalen, asterixis. Hemolytisch-uremisch syndroom (HUS), trombotische trombocytopenische purpura (TTP), pancytopenie, stollingsstoornis. Pseudohyperaldosteronisme. Verlaagde gonadotropinespiegel, pijnlijke borsten.

Verder zijn gemeld: ernstige leverreacties met fatale afloop. Fotosensibilisatie. Tromboflebitis (bij infusie).

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

• Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
• Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

De biologische beschikbaarheid van posaconazol wordt sterk beïnvloed door voedselinname en zuurgraad. TDM lijkt in dit geval aangewezen. De SWAB hanteert de volgende spiegels (bij volwassenen):
- Therapie: dalspiegel > 1 mg/ml;
- Salvage-therapie dalspiegel > 1,5 mg/ml, bepaal het niveau na 5-7 dagen (steady state);
- Profylaxe: dalspiegel > 0,7 mg/ml

Gezien het optreden van onverklaarbare hypertensie bij pediatrische allo-HSCT-patiënten, wordt routinematige controle van zowel de leverfunctie als de bloeddruk aanbevolen [Kassa 2025].

In gevallen waarin voedsel niet wordt verdragen, kan een voedingssupplement worden gebruikt bij toediening van de orale suspensie (40 mg/ml) [SmPC Noxafil].

Waarschuwingen en voorzorgen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Wees voorzichtig bij overgevoeligheid voor andere azolen, vanwege mogelijke kruisovergevoeligheid.

Verricht leverfunctietesten bij de start van en tijdens de therapie. Bij afwijkende leverfunctiewaarden is regelmatige controle noodzakelijk, bij tekenen van leverziekte overwegen deze therapie te staken.

Wees voorzichtig bij risicofactoren voor 'torsade de pointes' zoals sinusbradycardie, cardiomyopathie, bestaande symptomatische aritmieën en aangeboren of verworven verlenging van het QTc-interval. Controleer op elektrolytenstoornissen (kalium, magnesium, calcium) en corrigeer deze waar nodig vóór en tijdens deze therapie.

Glucoseconcentraties kunnen beïnvloed worden door inname van posaconazol; bij diabetes de bloedglucosewaarden extra controleren.

Wegens variabiliteit in de blootstelling bij een ernstige nierfunctiestoornis en daarnaast bij patiënten met ernstige gastro-intestinale stoornissen (bv. ernstige diarree) extra letten op doorbraakschimmelinfecties. Andere aandachtspunten:

• Bij gebruik van de tabletten is het mogelijk dat zwaardere patiënten (> 120 kg) een lagere blootstelling aan posaconazol hebben; controleer op doorbraakschimmelinfecties.
• Bij gebruik van de tabletten hebben patiënten met een laag lichaamsgewicht (< 60 kg) en die posaconazol na een hematopoëtische stamceltransplantatie krijgen, meer kans op hogere plasmaconcentraties en dus meer bijwerkingen.
• Ook bij ouderen ≥ 80 jaar neemt de blootstelling iets (ca. 11%) toe; controleer nauwlettend op bijwerkingen.
• De plasmaconcentratie van posaconazol kan bij sommige patiënten na verloop van tijd hoger worden bij gebruik van de tabletten. Wees alert op bijwerkingen; een verlenging van het QT-interval is niet uit te sluiten.
• Na gebruik van de tabletten zijn de plasmaconcentraties over het algemeen hoger dan die verkregen met de suspensie.
• Na toediening van de infusievloeistof zijn de plasmaconcentraties in het algemeen hoger dan die bij de suspensie.

Fotosensibilisatie kan optreden. Instrueer de patiënt om zich tijdens de behandeling te beschermen tegen overmatig zonlicht, zoals door het dragen van UV-werende kleding en het gebruik van een zonnebrandcrème met een hoge beschermingsfactor (SPF).

Interacties Bron: KNMP/Informatorium Medicamentorum

Posaconazol is substraat voor UGT. Het remt CYP3A4.

Relevant:
Absorptie: secretieremmende middelen verlagen de absorptie door verhoging van de pH in de maag. Combinatie wordt bij voorkeur vermeden. Deze interactie is niet van toepassing voor de maagsapresistente tablet van posaconazol.

Afname posaconazol: de concentratie daalt door carbamazepine, efavirenz, fenytoïne, flucloxacilline, nevirapine, rifabutine en rifampicine, met als mogelijk gevolg therapeutisch falen. Bovendien kan de concentratie van carbamazepine, fenytoïne of rifabutine stijgen door posaconazol.

Posaconazol verhoogt de concentratie van: zie bij Interactielijsten, krachtige CYP3A4-remmers, en van digoxine, edoxaban en etravirine.

Overig effect: de concentratie van atazanavir en fosamprenavir stijgt, bovendien kan de posaconazolconcentratie dalen door atazanavir en fosamprenavir.

De concentratie van posaconazol kan dalen door lumacaftor. Daarnaast stijgt de concentratie van ivacaftor (in het combinatiepreparaat met lumacaftor, Orkambi®) tijdelijk in de eerste week.

Bij combinatie met tretinoïne zijn hypercalciëmie en pseudotumor cerebri (intracraniale drukverhoging) gemeld.

Niet relevant:
Posaconazol verhoogt de concentratie van: zie bij Interactielijsten, krachtige CYP3A4-remmers, en van alectinib, fentanyl (intraveneus, oromucosaal, sublinguaal of nasaal toegediend) en fluticason.

Geen interactie:
In de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met fluvastatine, pravastatine en rosuvastatine.

Niet relevant:
Posaconazol verhoogt de concentratie van: krachtige CYP3A4-remmers, en van alectinib, fentanyl (intraveneus, oromucosaal, sublinguaal of nasaal toegediend) en fluticason.

Geen interactie:
In de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met fluvastatine, pravastatine en rosuvastatine.

• ANTIMICROBIELE MIDDELEN VOOR SYSTEMISCH GEBRUIK
• ANTIMYCOTICA VOOR SYSTEMISCH GEBRUIK

ANTIMYCOTICA VOOR SYSTEMISCH GEBRUIK

Deze pagina geeft een overzicht van geneesmiddelen uit dezelfde ATC groep. Let op: Dit betekent niet per definitie dat deze middelen onderling uitwisselbaar zijn.

Referenties

1. Döring M et al. , Analysis of posaconazole as oral antifungal prophylaxis in pediatric patients under 12 years of age following allogeneic stem cell transplantation. , BMC Infect Dis. , 2012 , Oct 19;12:, 263
2. Krishna G et al. , Posaconazole plasma concentrations in juvenile patients with invasive fungal infection., Antimicrob Agents Chemother., 2007 , Mar;51(3):, 812-8
3. Merck Sharp & Dohme Ltd. , SmPC Noxafil (EU/1/05/320/001-005) Rev 42, 17-06-2025, www.ema.europa.eu
4. Merck Sharp & Dohme Ltd. , Full prescribing information Noxafil. Oct 2024, www.merck.com
5. Segal BH et al. , Posaconazole as salvage therapy in patients with chronic granulomatous disease and invasive filamentous fungal infection., Clin Infect Dis. , 2005 , Jun 1;40(11):, 1684-8
6. Welzen ME et al. , A twice daily posaconazole dosing algorithm for children with chronic granulomatous disease. , Pediatr Infect Dis J., 2011, Sep;30(9):, 794-7
7. Vanstraelen K et al, Pharmacokinetics of Posaconazole Oral Suspension in Children Dosed According to Body Surface Area, Pediatr Infect Dis J., 2016 Feb, 35(2), 183-8
8. Gwee A et al, Posaconazole: promising but problematic in practice in pediatric patients, Pediatr Infect Dis J., 2015 Jun, 34(6), 604-6
9. Liszka K, et al., Therapeutic drug monitoring of posaconazole for effective prophylaxis of invasive fungal infections in pediatric patients: a pilot study., Acta Haematologica Polonica, 2021, 52(6), 578–583
10. Miyagi SJ, Collier AC. , Pediatric development of glucuronidation: the ontogeny of hepatic UGT1A4., Drug Metab Dispos., 2007, Sep;35(9), 1587-92
11. Strassburg CP, et al, Developmental aspects of human hepatic drug glucuronidation in young children and adults., Gut, 2002, Feb;50(2), 259-65
12. Lehrnbecher T, et al., Posaconazole salvage treatment in paediatric patients: a multicentre survey, Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2010, Aug;29(8), 1043-5
13. Weerdenburg H, et al., Posaconazole in paediatric malignancy and haematopoietic stem cell transplant: dosing to achieve therapeutic concentration, J Antimicrob Chemother, 2024, 79(7), 1493-507
14. Barton K, et al., Posaconazole-induced hypertension and hypokalemia due to inhibition of the 11β-hydroxylase enzyme, Clin Kidney J, 2018, Oct;11(5), 691-693
15. Chen L, et al., Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Posaconazole, Drugs, 2020, 80(7), 671-95
16. Kane Z, et al, Model Based Estimation of Posaconazole Tablet and Suspension Bioavailability in Hospitalized Children Using Real-World Therapeutic Drug Monitoring Data in Patients Receiving Intravenous and Oral Dosing, Antimicrob Agents Chemother, 2023, 67(7), e0007723
17. McCann S, et al, Population Pharmacokinetics of Posaconazole in Immune-Compromised Children and Assessment of Target Attainment in Invasive Fungal Disease, Clin Pharmacokinet, 2023, 62(7), 997-1009
18. Boonsathorn S, et al., Clinical Pharmacokinetics and Dose Recommendations for Posaconazole in Infants and Children, Clin Pharmacokinet., 2019, 58(1), 53-61
19. Elkayal O, et al., A Population Pharmacokinetic Modeling and Simulation Study of Posaconazole Oral Suspension in Immunocompromised Pediatric Patients: A Short Communication, Ther Drug Monit, 2021, 43(4), 512-8
20. Kassa C, et al, Real World Posaconazole Pharmacokinetic Data in Paediatric Stem Cell Transplant Recipients., Children (Basel), 2025, 12(4)
21. Arrieta AC, et al. , A non-randomized trial to assess the safety, tolerability, and pharmacokinetics of posaconazole oral suspension in immunocompromised children with neutropenia, PLoS One, 2019, 14(3), e0212837
22. Hoover RK, et al., Clinical Pharmacokinetics of Sulfobutylether-β-Cyclodextrin in Patients With Varying Degrees of Renal Impairmen, J Clin Pharmacol, 2018, Jun;58(6), 814-82
23. Lilly CM, et al., Evaluation of intravenous voriconazole in patients with compromised renal function., BMC Infect Dis, 2013, Jan 16, 13:14
24. Muldrew KM, et al., Intravenous voriconazole therapy in a preterm infant., Pharmacotherapy, 2005, Jun;25(6), 893-8
25. Shohab D, et al., Primary renal aspergillosis and xanthogranulomatous pyelonephritis in an immuno-competent toddler, J Coll Physicians Surg Pak, 2014, May;24 Suppl 2, S101-3
26. Luke DR, et al., Review of the basic and clinical pharmacology of sulfobutylether-beta-cyclodextrin (SBECD), J Pharm Sci,, 2010, Aug;99(8), 3291-301
27. Walsh TJ, et al., New targets and delivery systems for antifungal therapy, Med Mycol, 2000, 38 Suppl 1, 335-47
28. Lin D, et al., Population pharmacokinetics of posaconazole in Chinese pediatric patients with acute leukaemia: Effect of food on bioavailability and dose optimization., Eur J Pharm Sci, 2022, Nov 1;178, 106289
29. Bernardo VA, et al., Posaconazole therapeutic drug monitoring in pediatric patients and young adults with cancer., Ann Pharmacother., 2013, Jul-Aug;47(7-8), 976-83
30. Du X, et al., Therapeutic drug monitoring of posaconazole oral suspension in paediatric hematology patients under 13 years of age., Transl Pediatr., 2025, 14(1), 4-13
31. Groll AH, et al., 8th European Conference on Infections in Leukaemia: 2020 guidelines for the diagnosis, prevention, and treatment of invasive fungal diseases in paediatric patients with cancer or post-HCT, Lancet Oncol., 2021, Jun;22(6), e254-e269.
32. Lai T, et al., Evaluation of target attainment of oral posaconazole suspension in immunocompromised children., J Antimicrob Chemother., 2020, 75(3), 726-9
33. Vicenzi EB, et al, Posaconazole oral dose and plasma levels in pediatric hematology-oncology patients., Eur J Haematol, 2018, Mar;100(3), 315-322
34. Informatorium Medicamentorum, Interacties, Geraadpleegd 20 nov 2025
35. ZorgInstituut Nederland, Farmacotherapeutisch Kompas (Eigenschappen, Contra-Indicaties, Bijwerkingen, Waarschuwingen en Voorzorgen), Geraadpleegd 20 nov 2025

Wijzigingen

Therapeutic Drug Monitoring

Overdosering