Baclofen

Stofnaam
Baclofen
Merknaam
Lioresal
ATC code
M03BX01
Doseringen
Nierfunctiestoornissen

Produkten, hulpstoffen, toediening en tekorten
Bijwerkingen
Contraindicaties
Waarschuwingen en voorzorgen

Interacties

Voor ouders op Apotheek.nl
Eigenschappen (PD/PK)

Registratiestatus
Middelen uit dezelfde ATC groep
Referenties
Versiebeheer

Eigenschappen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Centraal werkend spierrelaxans met een spinaal aangrijpingspunt. Baclofen remt op spinaal niveau de mono- en polysynaptische reflexoverdracht in de afferente terminale zenuwen, waarschijnlijk door stimulering van GABAB-receptoren, die het vrijkomen van glutaminezuur en asparaginezuur belemmeren. Het heeft een anti-nociceptief effect. Bij neurologische aandoeningen die gepaard gaan met spasmen van de skeletmusculatuur, heeft baclofen niet alleen effect op de reflexmatige spiercontracties, maar geeft het ook een daling van de intensiteit van pijnlijke spasmen en clonus. Baclofen onderdrukt het centraal zenuwstelsel in zijn geheel; dit resulteert in sedatie en depressie op cardiovasculair en respiratoir gebied.

Werking bij intrathecale toediening: aanvang 0,5–1 uur na een bolusinjectie met een maximaal spasmolytisch effect na ca. 4 uur, bij continue intrathecale infusie begint het spasmolytisch effect na 6–8 uur en is het binnen 24–48 uur maximaal. Werkingsduur: na intrathecale bolus 4–8 uur. De aanvang van de werking, de maximale responstijd en de werkingsduur variëren per patiënt, afhankelijk van de dosis, de ernst van de symptomen en de wijze en de snelheid van toediening.

Farmacokinetiek bij kinderen

De volgende kinetische parameters zijn bekend bij kinderen 2-12 jaar na een orale dosis van 2,5 mg:

Cl: 315,9 ml/uur/kg
Vd: 2,58 l/kg
T1/2: 5,1 uur
Tmax: 0,95-2 uur

Label dosisadvies Kinderformularium

Spierspasmen: On-label

Toon SmPC tekst Toon SmPC tekst

SmPC tekst

Spierspasmen van spinale of cerebrale origine,
Oraal
0-18 jaar: Startdosis 0,3 mg/kg/dag, titratiedosis + 0,3 mg/kg/dag per 2 weken, onderhoudsdosis 0,75-2,0 mg/kg/dag(max). Dagdosis verdeeld over 4 dagdelen.
Kinderen tot 8 jaar max 40 mg/dag
KInderen > 8 jaar: max 60 mg/dag

Intrathecale toepassing: 
> 4 jaar: testdosis 25-50 microg/dag intrathecaal, op basis van respons per 24 uur verhogen met 25 microg tot max 100 microg. Onderhoudsdosering: effect testdosis < 12 uur: effectieve testdosis x 2 gedurende 24 uur.  Effect testdosis > 12 uur: effectieve testdosis  gedurende 24 uur. Na de eerste 24 uur de dosis dagelijks langzaam aanpassen in stappen van max 5-15% van de dagdosis. Max 1000 microg/dag
 

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Tablet 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, 25 mg
Capsule 2,5 mg
Drank 1 mg/ml
Opl v inf intrathecaal 0,05mg/ml, 0,5mg/ml, 2mg/ml 

Overige info toediening/beschikbaarheid

Informatie over geneesmiddeltekorten

Doseringen

Spierspasmen
  • Oraal
    • 3 maanden tot 8 jaar
      [4]
      • Startdosering: 0,3 mg/kg/dag in 4 doses.
      • Onderhoudsdosering: Stapsgewijs ophogen met stappen van 0.3 mg/kg/dag tot 0,75 - 2 mg/kg/dag in 4 doses. Max: 40 mg/dag.
      • Extramuraal: elke 14 dagen ophogen
        Intramuraal elke 3-7 dagen ophogen

    • 8 jaar tot 18 jaar
      [4]
      • Startdosering: 0,3 mg/kg/dag in 4 doses.
      • Onderhoudsdosering: Stapsgewijs ophogen met stappen van 0.3 mg/kg/dag tot 0,75 - 2 mg/kg/dag in 4 doses. Max: 60 mg/dag.
      • Extramuraal: elke 14 dagen ophogen
        Intramuraal elke 3-7 dagen ophogen

Spierspasmen van cerebrale of spinale oorsprong
  • Intrathecaal
    • ≥ 4 jaar
      [5]
      • Startdosering: testdosis 25-50 microg/dag intrathecaal, op basis van respons per 24 uur verhogen met 25 microg tot max 100 microg.
        Onderhoudsdosering:
        Effect testdosis < 12 uur: verdubbel de effectieve testdosis, toedienen  gedurende 24 uur.  
        Effect testdosis > 12 uur: effectieve testdosis,  gedurende 24 uur.
        Na de eerste 24 uur de dosis dosis dagelijks langzaam aanpassen in stappen van max 5-15% van de dagdosis. Max 1000 microg/dag

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

Bij oraal gebruik:

  • GFR ≥ 50 ml/min/1.73 m2: dosisaanpassing is niet nodig.
  • GFR 30-50 ml/min/1.73 m2: 100% van normale keerdosis, interval tussen 2 doseringen: 24 uur, vervolgens doseren op geleide van effect en bijwerking.
  • GFR 10-30 ml/min/1.73 m2: 100% van normale keerdosis, interval tussen 2 doseringen: 24 uur, vervolgens doseren op geleide van effect en bijwerking.
  • GFR <10 ml/min/1.73 m2: algemeen advies wordt niet gegeven.

Bij intrathecaal gebruik: dosisaanpassing is niet nodig.

Klinische gevolgen

Bij verminderde nierfunctie neemt de renale klaring van baclofen af. Hierdoor is het risico op bijwerkingen verhoogd.

Klinische gevolgen:

Kenmerkende symptomen van overdosering zijn onder andere depressie van het centraal zenuwstelsel, ademhalingsdepressie, convulsies, myoklonie, spierzwakte en hypotonie en hyporeflexie.

Bijwerkingen bij kinderen

Sedatie (vooral bij begin behandeling), braken en diarree.

Bijwerkingen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Oraal: Bijwerkingen treden vooral in het begin op en zijn doorgaans van voorbijgaande aard. Het optreden van bijwerkingen is gerelateerd aan te snelle dosisverhoging en te hoge dosering met name bij ouderen, psychische ziekten en cerebrovasculaire aandoeningen.

Zeer vaak (> 10%): slaperigheid, sedatie. Misselijkheid.

Vaak (1-10%): ademhalingsdepressie. Hypotensie, afname hartminuutvolume. Licht gevoel in het hoofd, duizeligheid, hoofdpijn, ataxie, tremor. Vermoeidheid, verwardheid, euforie, depressie, slapeloosheid, nachtmerries, hallucinaties. Nystagmus, accommodatiestoornissen, visusstoornissen. Droge mond, braken, obstipatie, diarree. Hyperhidrose, huiduitslag. Pollakisurie, enurese, dysurie. Spierpijn, spierzwakte.

Zelden (0,01-0,1%): paresthesie, dysartrie. Urineretentie. Erectiestoornis. Abdominale pijn. Smaakstoornis. Leverfunctiestoornis.

Zeer zelden (< 0,01%): geneesmiddelgeïnduceerde hepatitis. Hypothermie.

Verder zijn gemeld: bradycardie. Verlaging van de convulsiedrempel, convulsies (in het bijzonder bij epilepsie-patiënten). Ontwenningsverschijnselen bij neonaten (zie rubriek Zwangerschap). Urticaria. Verhoogd urinezuurgehalte. Paradoxaal toegenomen spasticiteit. Slaapapneusyndroom (bij hoge doses (≥ 100 mg) bij alcoholafhankelijke patiënten).

Injectie- en infusievloeistof voor intrathecaal gebruik: De meeste effecten zijn van voorbijgaande aard en treden voornamelijk op tijdens de testfase of bij wijziging van de gebruikte concentratie.

Zeer vaak (> 10%): hypotonie (voorbijgaand) en/of slaperigheid (beide m.n. tijdens de testfase).

Vaak (1-10%): (orthostatische) hypotensie. Dyspneu, bradypneu, ademhalingsdepressie, (aspiratie)pneumonie. Hypertonie. Convulsies (met name na abrupt staken van de behandeling, en vaker bij spasticiteit van cerebrale dan spinale oorsprong). Sedatie, duizeligheid/licht gevoel in het hoofd, hoofdpijn (vaker bij spasticiteit van cerebrale oorsprong), paresthesie, dysartrie, lethargie, slapeloosheid, verwardheid/desoriëntatie. Agitatie, angst, depressie. Accommodatiestoornissen, wazig zien, diplopie. Urineretentie (vaker bij spasticiteit van cerebrale oorsprong), urine-incontinentie. Droge mond of toegenomen speekselvorming, misselijkheid/braken (vaker bij spasticiteit van cerebrale oorsprong), diarree, obstipatie, verminderde eetlust. Urticaria, jeuk, oedeem in gelaat of perifeer. Pijn, asthenie, koorts, koude rillingen. Seksuele disfunctie (intrathecaal toegediend kan het de erectie en ejaculatie tegenwerken, dit effect is gewoonlijk reversibel na onderbreken van de toediening).

Soms (0,1-1%): hypertensie, bradycardie. Opvliegers, bleekheid, diepveneuze trombose. Hypothermie. Ataxie, nystagmus, geheugenstoornis. Hypogeusie, dysfagie, ileus. Dehydratie. Euforische stemming, dysforie, hallucinaties, paranoia, zelfmoordgedachten of -poging. Alopecia, hyperhidrose.

Zelden (0,01-0,1%): de plotselinge onderbreking van de toediening kan levensbedreigende onthoudingssymptomen veroorzaken.

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

  • Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
  • Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt
Meld hier

Contra-indicatie algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

voor de injectie- en de infusievloeistof:

  • farmacotherapieresistente epilepsie;
  • toediening via een andere weg dan de intrathecale.

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

Bij spierhypotonie de dosering verlagen. Bij staken na langdurige therapie de dosering afbouwen.

Waarschuwingen en voorzorgen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Orale én intrathecale toediening:
Wees voorzichtig met het instellen van de dosering, aangezien enige mate van spasticiteit noodzakelijk is om een rechtopstaande houding met balans bij voortbeweging te handhaven en om excessieve zwakte en vallen te vermijden. Bovendien kunnen enige mate van spierspanning en occasionele spasmen helpen de bloedsomloop te stimuleren en diepveneuze trombose te voorkomen.

Psychiatrische aandoeningen: Wees voorzichtig bij psychotische stoornissen, schizofrenie, depressie, manie, verwarde toestand en de ziekte van Parkinson, omdat exacerbaties van deze aandoeningen zijn waargenomen na orale toediening. Wees alert bij tekenen van suïcidaal gedrag, zelfmoordgedachten of ongewone gedragsveranderingen. Zelfmoord en zelfmoordgerelateerde voorvallen zijn gemeld. In de meeste gevallen waren bijkomende risicofactoren aanwezig, waaronder alcoholmisbruik, depressie en/of een geschiedenis van eerdere zelfmoordpogingen. Patiënten met bijkomende risicofactoren voor zelfmoord zeer nauwlettend controleren.

Wees voorzichtig bij een voorgeschiedenis van middelenmisbruik. Er zijn gevallen van verkeerd gebruik, misbruik en afhankelijkheid gemeld voor baclofen. Controleer op symptomen van verkeerd gebruik, misbruik of afhankelijkheid van baclofen, bv. dosisescalatie, drugszoekend gedrag en ontwikkeling van geneesmiddeltolerantie.

Ook voorzichtig zijn bij:

  • cerebrovasculaire ziekten (omdat hypotensie kan leiden tot onvoldoende perfusiedruk in de hersenen met onvoldoende cerebrale bloedstroom);
  • respiratoire insufficiëntie (ademhalingsdepressie kan optreden);
  • nierinsufficiëntie, i.v.m. de renale uitscheiding van baclofen: wees alert op klinische manifestaties van toxische encefalopathie (verlaagd bewustzijn, verwardheid, desoriëntatie, slaperigheid);
  • epilepsie; door verlaging van de drempel voor convulsies kunnen insulten optreden, controle is daarom aangewezen.
  • Urine-incontinentie/-retentie: baclofen kan de tonus van de externe blaassfincter verhogen, hierdoor kan incontinentie minder worden, maar in andere gevallen – bij bestaande verhoogde sfinctertonus – urineretentie optreden.

Bij hoge koorts rekening houden met het neuroleptisch maligne syndroom (met symptomen als extreme spierrigiditeit en autonome instabiliteit, tachypneu, bewustzijnsverandering, hyperhidrose, leukocytose en stijging van de serumcreatinekinasewaarde). In ernstige gevallen kan tevens rabdomyolyse en daarmee samenhangend nierinsufficiëntie optreden. Ook het abrupt staken van de behandeling kan een aantal hiervoor genoemde symptomen veroorzaken.

Beëindiging van een behandeling dient, indien mogelijk (tenzij er sprake is van ernstige bijwerkingen of acute overdosering), geleidelijk plaats te vinden, gedurende 1–2 weken. Bij abrupt beëindigen zijn na orale toediening psychische stoornissen, convulsies, tachycardie, hyperthermie, rabdomyolyse en als rebound-effect, tijdelijk versterkte spasticiteit waargenomen.

Orale toediening:
Voorzichtig zijn bij:

  • ulcus ventriculi of duodeni (baclofen stimuleert na orale toediening de maagzuursecretie en kan zo hyperaciditeit veroorzaken);
  • hepatische insufficiëntie (gezien de waarden als uitkomsten van leverfunctietesten na orale toediening).

Bij oraal gebruik van baclofen glucosewaarden en leverenzymen regelmatig controleren bij diabetes mellitus c.q. leverziekten.

Intrathecale toediening:
De testfase, implantatie en dosistitratiefase van de intrathecale behandeling moeten in een ziekenhuis, onder nauwlettend medisch toezicht, worden uitgevoerd door artsen met de aangewezen kwalificaties in centra met specifieke ervaring, om te verzekeren dat de patiënten continu worden gevolgd.

Bewaking van hartfunctie en ademhaling tijdens de test- en titratiefase is van essentieel belang, vooral bij meer kans op ademhalingsdepressie bv. door een cardiopulmonale aandoening, zwakte van ademhalingsspieren of gebruik van benzodiazepinen of opiaten. Reanimatie-apparatuur dient stand-by te staan. Er is veel variabiliteit in de gevoeligheid voor intrathecaal baclofen; na een enkele testdosis van 25 microg zijn bij volwassenen tekenen van ernstige overdosering waargenomen (coma). Let extra op bij wijziging van afgiftesnelheid en/of concentratie en volg de patiënt nauwlettend totdat zijn/haar toestand stabiel is.

Overdosering: Bewaak gedurende de gehele behandeling zorgvuldig op tekenen en symptomen van overdosering, met name tijdens de initiële testfase en de titratiefase, maar ook wanneer toediening na een korte onderbreking opnieuw wordt hervat. Tekenen van overdosering kunnen plotseling of sluipend ontstaan; zie de rubriek Overdosering voor symptomen en behandeling. Overdosering kan bv. optreden als gevolg van accidentele afgifte van de inhoud van de katheter tijdens controle van de doorgankelijkheid of de positie van de katheter, fouten in de programmering, extreem snelle dosisverhoging, gelijktijdige orale toediening van baclofen of een storing in de pompwerking.

Bij posttraumatische spasticiteit de subarachnoïdale ruimte eerst onderzoeken met geschikte beeldvormingstechniek (myelografie). Behandeling met baclofen niet instellen bij radiologische tekenen van arachnoïditis.

Begin bij spasticiteit ten gevolge van hoofdletsel niet eerder dan dat de symptomen gestabiliseerd zijn ( > 1 jaar na ontstaan van het letsel).

Voorzichtig zijn bij:

  • een vertraagde circulatie van cerebrospinaal vocht, bv. als gevolg van een blokkade door een ontsteking of trauma, vertraagt de migratie van intrathecaal baclofen waardoor de spasmolytische werking vermindert en bijwerkingen toenemen;
  • autonome dysreflexie, omdat nociceptieve stimulatie of het abrupt staken dergelijke episoden kan versnellen.
  • bulbaire paralytische symptomen of partiële paralyse van de ademhalingsspieren.

Er zijn gevallen van een inflammatoire massa aan het uiteinde van de katheter gemeld, dit kan leiden tot ernstige neurologische stoornissen, waaronder paralyse. De meest voorkomende symptomen die hiermee gepaard gaan zijn: verminderde therapeutische respons (verergering van spasticiteit, of terugkeer wanneer het voorheen onder controle was, onvoldoende respons op progressieve dosisverhoging en/of frequentere of hoger gedoseerde toediening), ontwenningssymptomen, pijn, neurologische disfunctie/achteruitgang van het functioneren. Overweeg bij nieuwe neurologische klachten of symptomen van een inflammatoire massa een neurochirurgisch consult, gezien veel symptomen van een inflammatoire massa overeenkomen met symptomen die patiënten met ernstige spasticiteit door hun aandoening ervaren. Beeldvormingstechniek kan soms aangewezen zijn om de diagnose van ontstekingsmassa te bevestigen of uit te sluiten.

Scoliose: controleer tijdens de behandeling op tekenen van scoliose, omdat verergering of het nieuw ontstaan hiervan is gemeld.

Voorafgaand aan implantatie van de pomp infecties uitsluiten, vanwege toename van het risico op postoperatieve complicaties. Bovendien kan een systemische infectie het aanpassen van de dosis compliceren.

Bijvullen van het pompreservoir: Dit moet strikt aseptisch gebeuren om infectie van het CZS te voorkomen. Bereken zorgvuldig de intervallen om volledig leegraken van het reservoir te voorkomen, daar dit opnieuw kan leiden tot ernstige spasticiteit of levensbedreigende onthoudingssymptomen. Wees voorzichtig als de geïmplanteerde pomp is uitgerust met rechtstreekse toegang tot de katheter, omdat directe injectie hierin kan leiden tot (mogelijk fatale) overdosering; zorg dat reanimatie-apparatuur direct beschikbaar is. Na het bijvullen van het pompreservoir moet de patiënt gedurende 24 uur onder medisch toezicht blijven en moet er snel een arts beschikbaar zijn.

Onderbreking van de behandeling: het abrupt staken kan leiden tot levensbedreigende ontwenningsverschijnselen:

  • Symptomen en verschijnselen: Vroege symptomen zijn hypotensie, jeuk, toename van spasticiteit als rebound-effect, paresthesie en priapisme. Dit kan gevolgen hebben zoals een hyperactieve toestand met snelle en ongecontroleerde spasmen, verhoogde lichaamstemperatuur en symptomen die sterk lijken op het neuroleptisch maligne syndroom (zie hierboven). Sommige klinische kenmerken van een gevorderd abstinentiesyndroom kunnen lijken op autonome dysreflexie, infectie (bv. sepsis), maligne hyperthermie of andere aandoeningen met een hypermetabole staat. In zeldzame gevallen kunnen deze symptomen zich verder ontwikkelen tot convulsies/status epilepticus, rabdomyolyse, stollingsstoornissen, multiorgaanfalen en overlijden. Andere symptomen van abrupte beëindiging van toediening kunnen zijn: hallucinaties, psychotische, manische of paranoïde toestand, ernstige hoofdpijn en slapeloosheid. In één geval is een autonome crisis met hartfalen waargenomen bij een patiënt met een op het 'stiff-man'-syndroom lijkend syndroom.
  • Strikte voorzorgen: Besteed speciale aandacht aan het programmeren en monitoren van het infusiesysteem, de tijdschema's en procedures voor het bijvullen van de pomp en aan de alarmsignalen van de pomp. Informeer patiënten en hun zorgverleners over het belang van tijdig bijvullen van de pomp en de onthoudingssymptomen, vooral die in een vroeg stadium optreden (bv. priapisme). In de meeste gevallen treden onthoudingsverschijnselen binnen enkele uren tot enkele dagen na een onderbreking op. Besteed speciale aandacht aan patiënten met een duidelijk verhoogd risico bv. bij ruggenmergletsel in het gebied van de zesde borstwervel (Th6) of hoger, patiënten die moeite hebben om iets duidelijk te maken of bij een voorgeschiedenis van ontwenningsverschijnselen na het staken van oraal of intrathecaal baclofen. Vaak voorkomende redenen van onthouding kunnen zijn complicaties van de katheter (geknikt, gescheurd of losgeraakt) of pompstoringen (laag volume van pompreservoir, lege batterij).
    Behandeling: Na onbedoelde onderbreking van de behandeling deze zo snel mogelijk herstarten met dezelfde of bijna dezelfde dosering. Indien het herstarten onvermijdbaar uitstel oploopt, kan behandeling met GABA-agonisten, zoals oraal baclofen, of orale of intraveneuze benzodiazepinen, fatale gevolgen voorkomen. Er is geen garantie dat alleen toediening van oraal baclofen voldoende is om de progressie van ontwenningsverschijnselen te voorkomen.
    Ongevoeligheid voor dosisverhogingen wordt soms behandeld d.m.v. een 'geneesmiddelvakantie', bestaande uit het geleidelijk verminderen van de doses gedurende 2–4 weken en overschakelen op een andere behandeling van spasticiteit (bv. met intrathecaal morfinesulfaat zonder conserveermiddel; zie ook rubriek Interacties). Na de geneesmiddelvakantie, moet de gevoeligheid mogelijk opnieuw worden vastgesteld. Om overdosering te voorkomen hervatten met de initiële dosis gebruikt voor de continue infusie, gevolgd door een (nieuwe) titratiefase.

Interacties Bron: KNMP/Informatorium Medicamentorum

Niet beoordeeld: de werking van antihypertensiva kan worden versterkt, zo nodig moet de dosering ervan worden aangepast.

De sedatieve werking van alcohol en andere centraal-depressieve stoffen kan worden versterkt.

Tricyclische antidepressiva kunnen het effect van baclofen versterken, waardoor musculaire hypotonie kan optreden.

Bij combinatie met levodopa plus carbidopa is het optreden van verwardheid, hallucinaties en agitatie gemeld.

CENTRAAL WERKENDE SPIERRELAXANTIA

Deze pagina geeft een overzicht van geneesmiddelen uit dezelfde ATC groep. Let op: Dit betekent niet per definitie dat deze middelen onderling uitwisselbaar zijn.

Referenties

  1. Rademaker C.M.A. et al, Geneesmiddelen-Formularium voor Kinderen, 2007
  2. College voor zorgverzekeringen (CVZ), Farmacotherapeutisch Kompas (Eigenschappen, Contra-Indicaties, Bijwerkingen, Waarschuwingen en Voorzorgen), Geraadpleegd 13-6-2021
  3. Informatorium Medicamentorum, (Interacties), Geraadpleegd 09 okt 2014
  4. Novartis Pharma BV, SPC Lioresal (RVG 06347), www.cbg-meb.nl, Geraadpleegd 26 mei 2010, http://db.cbg-meb.nl/IB-teksten/h06347.pdf
  5. Sintetica GmHb, SmPC Baclofen (RVG 120889) 06-09-2018, www.geneesmiddelinformatiebank.nl
  6. NKFK Werkgroep nierfunctiestoornissen, Extrapolatie van KNMP risico analyse "Verminderde nierfunctie" voor volwassenen naar kinderen, 20 Dec 2021

Wijzigingen

  • 09 mei 2022 16:09: Doseeradvies bij nierfunctiestoornissen aangepast op basis van advies Werkgroep dosering bij nierfunctiestoornissen.
  • 22 januari 2019 08:14: Intrethecale toepassing toegevoegd op basis van SmPC
  • 04 april 2018 09:54: Op basis van een update van de SmPC Lioresal zijn de volgende wijzigingen doorgevoerd. De leeftijdsrange is vergroot naar 0-18 jaar. Kinetische gegevens zijn toegevoegd. Advies voor dosis aanpassing bij kinderen met nierfunctiestoornissen toegevoegd.

Therapeutic Drug Monitoring


Overdosering