Anti-epilepticum. Het werkingsmechanisme is onbekend. Vermoedelijk wordt de cerebrale en cerebellaire concentratie van de neurotransmitter γ-aminoboterzuur (GABA) verhoogd, als gevolg van remming van de afbraak en/of beïnvloeding van de GABA-receptor, en is er een effect op de spanningsgevoelige natrium- en kaliumkanalen. Werking: na enkele dagen tot > 1 week.
In (premature) neonaten (30-41 weken gestatie leeftijd, 3-31 dagen postnataal) zijn de volgende ranges farmacokinetische parameters gevonden na een eenmalige dosis van 7,5-50 mg/kg (Brachet-Liermain et al 1977, Gal et al. 1988, Irvine-Meek et al. 1982):
n= | ||
t½ | 30 | 9-67 uur |
Cl | 8 | 5,5-28 ml/uur/kg |
Vd | 8 | 0,28-0,47 l/kg |
De volgende gemiddelde farmacokinetische parameters zijn gevonden na orale toediening van valproïnezuur bij 437 kinderen van 1 maand tot 18 jaar (Cloyd et al. 1983, Kriel et al. 1986, Panomvana Na Ayudhya, et al 2006, Rodrigues et al. 2018, Serrano et al. 1999):
Tmax | 1,3-4 uur |
t½ | 6,4-13 uur |
Cl | 9-27 ml/uur/kg |
Vd | 0,16-0,4 l/kg |
De klaring is het hoogst bij kinderen tussen 1 en 2 jaar (ong. 20 ml/uur/kg). Naarmate kinderen ouder worden neemt de klaring af, tot een jaar of 12, dan worden volwassen waarden gevonden (Ding et al. 2015, Serrano et al. 1999, Taylor et al. 2007). Daarnaast neemt ook de klaring toe met toenemende dosis (Kriel et al. 1986).
Parameters na orale toediening zijn gelijk aan de farmacokinetische parameters na intraveneuze toediening (Cook et al. 2016, Taylor et al. 2007).
Epilepsie: On-label
Persisterende status epilepticus, bipolaire depressie, profylaxe migraine: Off-label
Drank (Na-zout) 40 mg/ml;60 mg/ml; 300 mg/ml
Stroop, suikervrij 40 mg/ml;
Granulaat met gereguleerde afgifte "chronosphere": 100 mg, 250 mg, 500 mg, 750 mg, 1000 mg
Tablet maagsapresistent (Na-zout) 150 mg, 300 mg, 500 mg, 600 mg
Tablet met gereguleerde afgifte "chrono": 300 mg, 500 mg
Poeder voor inj.vlst. (Na-zout) 100 mg/ml
Inj.vlst. (Na-zout) 100 mg/ml
Zetpil 150 mg, 250 mg, 300mg, 500 mg
Depakine Chrono 300 mg en 500 mg zijn deelbaar.
Alle orale preparaten kunnen in dezelfde dagdosis gegeven worden; alleen de frequentie verschilt. Het granulaat en de chrono tablet worden in 1-2 doses gegeven, de overige orale preparaten in 2-3 doses.
Ga snel naar:
LET OP: ZWANGERSCHAPSPREVENTIEPROGRAMMA VOOR DIT GENEESMIDDEL |
---|
Epilepsie, primair gegeneraliseerde en focale aanvallen |
---|
|
Persisterende status epilepticus |
---|
Bipolaire depressie |
---|
|
Migraine profylaxe |
---|
|
Aanpassingen als volgt:
Na ernstige overdosering zijn coma met hypotonie van de spieren, hyporeflexie, miosis, metabole acidose en gestoorde ademhaling gemeld. Zeer hoge plasmaconcentratie kan leiden tot convulsies en kan fataal aflopen.
Hemodialyse/CVVH en peritoneaal dialyse: doseren op geleide van het effect, de bijwerkingen en de plasmaconcentratie; bij intermitterende hemodialyse één van de keerdoses toedienen na de dialyse.
Soms invloed op haargroei, lichaamsgewicht en thrombocyten ( bijv. thrombocytopenie, thrombocytopathie). Bij polytherapie zelden (mogelijk fatale) leverafwijkingen.
Kinderen beneden de 3 jaar (met name patiënten met een verstandelijke handicap) hebben een groter risico op ernstige leverfunctiestoornissen, die gepaard kunnen gaan met hyperammoniëmie en somnolentie.
Psychiatrische symptomen als agressie, agitatie, aandachtsstoornissen en abnormaal gedrag, psychomotorische hyperactiviteit, leerstoornissen zijn voornamelijk waargenomen bij kinderen. (SmPC Ergenyl)
Enuresis nocturna komt zeer zelden voor bij kinderen. (SmPC Orfiril)
Zeer vaak (> 10%): tremor, misselijkheid.
Vaak (1-10%): anemie, trombocytopenie, overgevoeligheid, hyponatriëmie, verwardheid, agressie, agitatie, aandachtsstoornis, hallucinaties, duizeligheid, extrapiramidale aandoeningen, slaperigheid, stupor, verminderd geheugen, hoofdpijn, nystagmus, doofheid, hemorragie, braken, buikpijn en diarree, gingiva-aandoening (-dysplasie), leverbeschadiging, alopecia, nagelafwijking, nagelbedstoornis, urine-incontinentie, onregelmatige menses, dysmenorroe, verhoogd gewicht.
Soms (0,1-1%): leukopenie, pancytopenie (afhankelijk van dosering en relatief vaak bij vrouwen en ouderen), SIADH, hyperandrogenisme (hirsutisme, virilisme, acne, mannelijk alopeciapatroon, en/of androgenen verhoogd), lethargie die soms leidt tot voorbijgaand coma (encefalopathie), verergering van convulsies, reversibel parkinsonisme, ataxie, paresthesie, (cutane) vasculitis, pleurale effusie, pancreatitis (soms met fataal verloop), angio-oedeem, huiduitslag, haaraandoening (abnormale textuur, kleurverandering, abnormale haargroei), nierfalen, amenorroe, perifeer oedeem, hypothermie, hypothyroïdie.
Zelden (< 0,1%): myelodysplastisch syndroom, gegeneraliseerde lupus erythematodes, hyperammoniëmie, zwaarlijvigheid, abnormaal gedrag, psychomotorische hyperactiviteit, leerstoornis, reversibele dementie samenhangend met reversibele cerebrale atrofie, cognitieve aandoening, diplopie, porfyrie, geneesmiddelenreactie met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS), erythema multiforme, Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse, rabdomyolyse, nachtelijke enurese, syndroom van Fanconi, tubulo-interstitiële nefritis, mannelijke onvruchtbaarheid, polycystisch ovarium syndroom, verlaagde stollingsfactoren, abnormale coagulatietest.
Zeer zelden (< 0,01%): gynaecomastie, factor VIII-deficiëntie, beenmergsuppressie (waaronder erytrocytaire aplasie en agranulocytose), macrocytaire anemie, macrocytose, reversibele dementie.
Verder zijn gemeld: lymfocytose, verlengde bloedingstijd (door beïnvloeding van de trombocytenaggregatie), hypocarnitinemie, apathie (bij combinatie met ander anti-epileptica), sedatie, maag-darmstoornissen, constipatie, toename of afname van de eetlust. Verminderde botdichtheid, osteopenie, osteoporose en botbreuken na langdurige behandeling. Congenitale misvormingen en ontwikkelingsstoornissen.
De bijwerkingen bij kinderen zijn vergelijkbaar met die bij volwassenen, maar sommige bijwerkingen zijn ernstiger of treden vaker op: psychische stoornissen als agressie, agitatie, aandachtsstoornis, abnormaal gedrag, psychomotorische hyperactiviteit en leerstoornis. Verder: bij zuigelingen en kinderen < 3 jaar: ernstige leverschade; bij jonge kinderen: pancreatitis (risico neemt af bij ouder worden).
Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb
Bij voorkeur maagsapresistente tabletten gebruiken in verband met maagdarmklachten bij aanvang van de therapie. BIj doseringen hoger dan 40 mg/kg/dag regelmatig het bloedbeeld en leverfuncties controleren.
Het risico van hepatotoxiciteit is groter bij combinatie met andere anti-epileptica en met salicylaten, in het bijzonder bij kinderen jonger dan drie jaar. Daarom wordt bij kinderen < 3 jaar monotherapie aangeraden en gebruik van salicylaten afgeraden. Wanneer in deze leeftijdsgroep de epilepsie gepaard gaat met cerebrale afwijkingen, psychische retardatie, genetische degeneratie of bekende metabole stoornissen en/of leverfunctiestoornissen is vooral gedurende de eerste zes maanden van behandeling het risico van hepatotoxiciteit het grootst. Cave toename sufheid en aanvallen gedurende de eerste 6 maanden.
Wees terughoudend met valproïnezuur bij leverziekten, mogelijke stollingsstoornissen, verdenking op een metabole ziekte en bij kinderen onder de 2 jaar vanwege het risico op het Reye syndroom.
Eerste tekenen overdosis: tremor, sufheid.
Zwangerschapspreventieprogramma: Schrijf bij meisjes en vrouwen die zwanger kunnen worden vanwege de teratogeniteit, valproïnezuur niet voor, behalve bij epilepsie en manie als andere behandelingen niet effectief zijn of niet worden verdragen. Start niet met een behandeling zonder een negatieve zwangerschapstest die is bevestigd door een beroepsbeoefenaar in de gezondheidszorg. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten effectieve anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling, zonder onderbreking, ook bij amenorroe. Gebruik een effectieve anticonceptiemethode (bij voorkeur een gebruikersonafhankelijke, zoals een intra-uteriene methode of implantaat), of twee elkaar aanvullende methoden, waaronder een barrièremiddel. Heroverweeg de voordelen en risico’s zorgvuldig en regelmatig bij evaluaties van de behandeling, in de puberteit en dringend bij kinderwens of zwangerschap. Evalueer met de patiënt diens individuele omstandigheden, behandelopties en risico's. Zorg dat de patiënt uitgebreide informatie krijgt over de risico’s en relevante documentatie ontvangt, zoals een 'Informatiefolder voor de patiënt' en een 'Patiëntenkaart'. Deze informatie helpt de patiënt de teratogene risico’s en de risico’s op ontwikkelingsstoornissen te begrijpen. Zorg dat de patiënt de noodzaak begrijpt van het gebruik van effectieve anticonceptie, een regelmatige (ten minste jaarlijkse) evaluatie van de behandeling, de noodzaak van zwangerschapstesten en van het snel raadplegen van de arts bij mogelijke zwangerschap of zwangerschapswens. Zorg er bij voorschrijven aan jonge meisjes voor dat ouders/verzorgers de noodzaak begrijpen om contact met de voorschrijver te leggen als het meisje de menarche bereikt. Wanneer het meisje de menarche bereikt, geef dan de ouders/verzorgers voorlichting over de teratogene risico’s en de risico’s op ontwikkelingsstoornissen. Beoordeel vervolgens elk jaar de noodzaak voor het gebruik van valproïnezuur, overweeg andere behandelopties en doe al het mogelijke om het meisje op een geschikte andere behandeling over te zetten voordat ze volwassen is. Verwijs een vrouw met epilepsie die zwanger wil worden naar een gespecialiseerde arts met ervaring in het behandelen van epilepsie en doe al het mogelijke om de vrouw vóór het stoppen met anticonceptie op een alternatieve behandeling over te zetten. Als overstappen niet mogelijk is, informeer de vrouw over de risico's voor het ongeboren kind. Verwijs een vrouw met bipolaire stoornis die zwanger wil worden naar een gespecialiseerde arts met ervaring in het behandelen van bipolaire stoornis en zorg dat vóór het stoppen met de anticonceptie de behandeling met valproïnezuur is gestopt en zo nodig op een alternatieve behandeling is overgeschakeld. Als overstappen niet mogelijk is, informeer de vrouw over de risico's voor het ongeboren kind. Zie verder de rubriek Zwangerschap. Verwijs alle zwangeren die aan valproïnezuur zijn blootgesteld en hun partners naar een gespecialiseerde arts met ervaring in teratologie voor advies. De patiënt bevestigt jaarlijks in een formulier dat de arts de risico's van valproïnezuur heeft besproken en dat zij de risico's en voorzorgsmaatregelen begrijpt. De apotheker dient bij iedere afgifte van valproïnezuur de Patiëntenkaart te verstrekken, na te gaan of de patiënt de inhoud begrijpt en te vermelden dat geadviseerd wordt bij een geplande of vermoede zwangerschap om niet te stoppen met de behandeling, maar direct contact op te nemen met de gespecialiseerde arts.
Voor vruchtbare mannen en zwangere vrouwen, zie de rubriek Zwangerschap.
Bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd moet de behandeling met valproïnezuur worden gestart, en ten minste jaarlijks gecontroleerd, door een neuroloog of psychiater. Die moet ervaring hebben met de behandeling van epilepsie, bipolaire stoornissen en/of migraine. Starten en controleren gebeurt niet door de huisarts.
Tijdens behandeling controleren op suïcidaal gedrag.
Controle van het bloedbeeld wordt aangeraden voor aanvang van de therapie, voor operatieve en tandheelkundige ingrepen en bij spontane hematomen en bloedingen. Gelijktijdig gebruik van quetiapine verhoogt mogelijk de incidentie van leukopenie.
Leverfuntiestoornis: Voor aanvang en periodiek tijdens de eerste zes maanden van behandeling dient de leverfunctie te worden gecontroleerd. Bij klinische verschijnselen die voorafgaan aan icterus (asthenie, anorexie, malaise, oedeem, soms ook braken, stollingsstoornissen en toename van convulsie) is controle van leverfuncties, in bijzonder een stollingstest (PT) aangewezen. Ook bij tijdelijke stijging van transaminasen zonder klinische verschijnselen in het begin van de behandeling is uitgebreider onderzoek, in ieder geval een stollingstest zoals de PT, aangewezen. Bij ernstig verstoorde leverfunctietesten (transaminasen en/of bilirubine, en/of fibrinogeenstollingsfactoren) de behandeling staken. Het risico van hepatotoxiciteit is groter bij combinatie met andere anti-epileptica (o.a. cannabidiol) en met salicylaten, in het bijzonder bij kinderen jonger dan drie jaar. Kies daarom bij kinderen < 3 jaar voor monotherapie en vermijd gelijktijdig gebruik van salicylaten. Wanneer in deze leeftijdsgroep de epilepsie gepaard gaat met cerebrale afwijkingen, psychische retardatie, genetische degeneratie of bekende metabole stoornissen (o.a. mitochondriale stoornissen als carnitinedeficiëntie, deficiëntie in ureumcyclusenzymen, ureumcyclusstoornissen, POLG-mutaties) en/of leverfunctiestoornissen in de anamnese is vooral gedurende de eerste zes maanden van behandeling het risico van hepatotoxiciteit het grootst.
Pancreatitis: Ernstige epilepsieaanvallen, lage leeftijd, neurologische afwijkingen in combinatie met andere anti-epileptica zijn risicofactoren voor zelden optredende ernstige pancreatitis. Leverfalen in combinatie met pancreatitis vermeerdert de kans op een fatale afloop. Acute buikpijn verdient direct medisch onderzoek; in geval van pancreatitis de behandeling staken.
Bij hyperammoniëmie met symptomen zoals braken, ataxie en slaperigheid de behandeling direct staken. Bij verdenking op een enzymstoornis in de ureumcyclus de behandeling pas beginnen na stofwisselingsonderzoek vanwege de kans op hyperammoniëmie.
Bij symptomen van hypocarnitinemie (zoals spierpijn, verwardheid en vermoeidheid) carnitinesuppletie overwegen. Hypocarnitinemie kan leiden tot hyperammoniëmie (wat kan leiden tot hyperammoniëmische encefalopathie). De kans op hypocarnitinemie is verhoogd bij stofwisselingsstoornissen (mitochondriale die verband houden met carnitine), verminderde carnitine-inname, kinderen < 10 j., gebruik van pivalaat-geconjugeerde geneesmiddelen, of andere anti-epileptica. Bij patiënten met carnitinepalmitoyltransferase-type II-deficiëntie is meer kans op rabdomyolyse en moet men carnitinesuppletie overwegen.
Abrupt staken door toxische verschijnselen dient te gebeuren met een adequate dosis van een ander anti-epilepticum.
Wees voorzichtig bij symptomen die passen bij SLE.
Gewichtstoename nauwkeurig volgen, omdat dit een risicofactor is voor polycystisch ovarieel syndroom.
De nitroprussidemethode voor de bepaling van ketonlichamen in de urine kan fout-positieve resultaten geven.
Wanneer convulsies verergeren, moet de patiënt direct contact opnemen met de arts.
Onverteerbare resten van capsules, granulaat of matrixtablet kunnen in de feces worden teruggevonden nadat valproïnezuur is afgegeven.
Onderzoeksgegevens: de veiligheid en werkzaamheid bij de behandeling van manie is niet vastgesteld bij kinderen < 18 jaar.
Dit middel kan invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen. Raadpleeg ‘Rij Veilig met Medicijnen’ van het IVM.
Valproïnezuur remt CYP2C9 en wordt deels gemetaboliseerd door CYP2C9.
Relevant:
Afname valproïnezuur: de concentratie daalt door carbamazepine, efavirenz, fenytoïne, lopinavir, metamizol, (bij eenmalig gebruik metamizol is dit niet relevant) nevirapine, rifampicine, ritonavir. Andersom is het effect van valproïnezuur op de carbamazepineconcentratie onvoorspelbaar, deze kan stijgen of dalen of gelijk blijven. Het effect van valproïnezuur op fenytoïne is ook onvoorspelbaar: de fenytoïneconcentratie kan stijgen of dalen.
De concentratie daalt sterk door ertapenem, imipenem en meropenem; dit effect treedt vaak binnen 24 uur na start van het carbapenem op. Na staken van het carbapenem stijgt de valproïnezuurspiegel weer geleidelijk, dit kan 1-2 weken duren.
De instelling op valproïnezuur kan tijdelijk worden beïnvloed tijdens behandeling met bleomycine, cisplatine, cyclofosfamide, cytarabine, doxorubicine, etoposide, ifosfamide, methotrexaat en paclitaxel, met als mogelijk gevolg een te lage valproïnezuurconcentratie.
Toename valproïnezuur: de concentratie stijgt door stiripentol.
Valproïnezuur verhoogt de concentratie van: fenobarbital, rufinamide en zidovudine.
Valproïnezuur verhoogt de concentratie van lamotrigine; de combinatie verhoogt het risico op huiduitslag. Bij toevoeging van lamotrigine aan valproïnezuur moet de begindosering van lamotrigine volgens insluipschema worden verlaagd; bij toevoeging van valproïnezuur aan lamotrigine wordt wel aanbevolen de lamotriginedosering te verlagen (zie lamotrigine, bij D.).
Valproïnezuur verlaagt de concentratie van: dolutegravir en thyreomimetica.
Niet relevant:
Absorptie: colestyramine verlaagt de Cmax en AUC bij gelijktijdige inname.
Toename valproïnezuur: de concentratie stijgt door guanfacine en felbamaat, tevens kan valproïnezuur de concentratie van felbamaat verhogen.
Valproïnezuur verlaagt de concentratie van: olanzapine.
Overige effect: bij combinatie met topiramaat is encefalopathie gemeld.
Bij combinatie met cannabidiol neemt de incidentie van stijging van de transaminasewaarden toe; daarnaast kunnen cannabidiol en cannabis de concentratie van valproïnezuur verlagen.
Geen interactie:
In de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met colesevelam of orlistat.
Niet beoordeeld:
Aangezien de plasmafibrinogeenconcentratie kan dalen door valproïnezuur is een interactie met anticoagulantia en acetylsalicylzuur mogelijk. Bovendien kan de plasmaconcentratie stijgen door salicylaten. De fabrikant ontraadt de combinatie met salicylaten bij kinderen jonger dan 3 jaar vanwege het risico op levertoxiciteit.
Toename valproïnezuur: de concentratie kan stijgen door erytromycine en bupropion. Tevens kan valproïnezuur de concentratie van bupropion verhogen.
Valproïnezuur verhoogt de concentratie van tricyclische antidepressiva, benzodiazepineagonisten, nimodipine (de blootstelling kan met ong. 50% toenemen), propofol (de behoefte aan propofol voor algehele anesthesie kan met 25-35% afnemen), primidon en de werkzame metaboliet fenobarbital.
Overig effect: de werking van antipsychotica kan worden versterkt.
Combinatie met mefloquine of chloroquine kan de convulsiedrempel verlagen.
Bij combinatie met acetazolamide is het risico op encefalopathie en/of hyperammoniëmie verhoogd.
Bij combinatie met quetiapine is het risico op leukopenie mogelijk verhoogd.
Bij combinatie met oestrogenen zou het effect van valproïnezuur verminderd kunnen worden.
Deze pagina geeft een overzicht van geneesmiddelen uit dezelfde ATC groep. Let op: Dit betekent niet per definitie dat deze middelen onderling uitwisselbaar zijn.
BARBITURATEN EN VERWANTE VERBINDINGEN | ||
---|---|---|
N03AA02 | ||
Mysoline
|
N03AA03 |
HYDANTOINEDERIVATEN | ||
---|---|---|
Diphantoine, Epanutin
|
N03AB02 |
SUCCINIMIDEDERIVATEN | ||
---|---|---|
Ethymal
|
N03AD01 |
BENZODIAZEPINEDERIVATEN | ||
---|---|---|
Rivotril
|
N03AE01 |
CARBOXAMIDEDERIVATEN | ||
---|---|---|
Tegretol
|
N03AF01 | |
Trileptal
|
N03AF02 | |
Inovelon
|
N03AF03 |
VETZUURDERIVATEN | ||
---|---|---|
Sabril
|
N03AG04 |
OVERIGE ANTI-EPILEPTICA | ||
---|---|---|
Briviact
|
N03AX23 | |
Epidyolex
|
N03AX24 | |
Taloxa
|
N03AX10 | |
Fintepla
|
N03AX26 | |
Neurontin
|
N03AX12 | |
Vimpat
|
N03AX18 | |
Lamictal
|
N03AX09 | |
Keppra, Kevesy, Matever
|
N03AX14 | |
Fycompa
|
N03AX22 | |
Lyrica
|
N03AX16 | |
Diacomit
|
N03AX17 | |
Ospolot
|
N03AX03 | |
Topamax
|
N03AX11 | |
Zonegran
|
N03AX15 |