Cyclofosfamide

Stofnaam
Cyclofosfamide
Merknaam
Endoxan
ATC code
L01AA01
Algemeen
Doseringen
Nierfunctiestoornissen
Soortgelijke geneesmiddelen
Bijwerkingen
Contraindicaties
Waarschuwingen en voorzorgen
Interacties
Referenties
Wijzigingen

Label dosisadvies Kinderformularium

On-label

Toon SmPC tekst

SmPC tekst

Hematologische en solide tumoren: (Kinderen)
Dagelijkse therapie: 3-6 mg/kg iv.

 

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Dragee (als 1-water) 50 mg
Poeder voor inj.vlst. (als 1-water) 500 mg, 750 mg, 1000 mg, 2000 mg

Eigenschappen

Pro-drug van 4-hydroxy-cyclofosfamide en aldofosfamide. De oncolytische werking berust op alkylering van het DNA met waarschijnlijk een effect op de G2– of S–fase van de celcyclus. De immunosuppressieve werking berust op een remmend effect op B-cellen, CD4+ T-cellen en in mindere mate op CD8+ T-cellen. Daarnaast wordt verondersteld dat het een remmende werking heeft op suppressorcellen, die de IgG2-klasse van antilichamen reguleren.

Kinetische gegevens

Geen informatie

Doseringen

Indicatie: Oncologische aandoeningen
  • Intraveneus
    • 0 jaar tot 18 jaar
      • Dosis en dosisfrequentie van cytostatica zijn afhankelijk van de aandoening en sterk aan nieuwe inzichten onderhevig. Cytostatica worden in de oncologie/hematologie veelal in combinatie gebruikt. Om deze redenen wordt verwezen naar de gedetailleerde behandelprotocollen.

        Als indicatie wordt de volgende dosering van de fabrikant genoemd: Kinderen: 3-6 mg/kg IV

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

GFR ≥10 ml/min/1.73m2: aanpassing van de dosering is niet nodig.

GFR <10 ml/min/1.73m2: een algemeen advies kan niet worden gegeven.

ALKYLERENDE MIDDELEN

STIKSTOFMOSTERDDERIVATEN

Chloormethine

Caryolysine, Mitoxine, Mustine, Stikstofmosterd
L01AA05

Ifosfamide

Holoxan
L01AA06
ALKYLSULFONATEN

Busulfan

Myleran, Busilvex
L01AB01
ETHYLEENIMINEN

Thiotepa

Tepadina
L01AC01
STIKSTOFMOSTERDDERIVATEN

Chloormethine

Caryolysine, Mitoxine, Mustine, Stikstofmosterd
L01AA05

Ifosfamide

Holoxan
L01AA06
ALKYLSULFONATEN

Busulfan

Myleran, Busilvex
L01AB01
ETHYLEENIMINEN

Thiotepa

Tepadina
L01AC01

Bijwerkingen bij volwassenen

Zeer vaak (> 10%): myelosuppressie, leukopenie, (febriele) neutropenie. Alopecia. (Hemorragische) cystitis, hematurie. Koorts. Vaak (1-10%): infecties. Mucositis. Verstoorde spermatogenese. Rillingen, asthenie, malaise. Soms (0,1-1%): pneumonie, sepsis. Allergische of anafylactische/anafylactoïde reactie (zeer zelden incl. shock). Trombocytopenie, anemie. Anorexie. Perifere neuropathie, polyneuropathie, neuralgie. Doofheid. Cardiomyopathie, myocarditis, hartfalen, tachycardie. Ovulatiestoornis (zelden irreversibel), verlaagde vrouwelijke geslachtshormonen. Verhoogde LDH in bloed, verhoogde CRP, ECG-verandering, verminderde LVEF. Zelden (0,01-0,1%): myelodysplastisch syndroom, secundaire maligniteiten (zoals acute leukemie, blaascarcinoom, uretercarcinoom). Dehydratie. Convulsies. Visusstoornis. (Supra)ventriculaire aritmie. Bloedingen. Leverfunctiestoornis, hepatitis. Huiduitslag, dermatitis. Amenorroe, azoöspermie, oligospermie, aspermie. Borstpijn. Zeer zelden (< 0,01%): tumorlysissyndroom. Gedissemineerde intravasale stolling. Hemolytisch uremisch syndroom. SIADH (zelden fataal). Hyponatriëmie. Smaakstoornis, duizeligheid, paresthesie. Conjunctivitis, oogoedeem. Ventrikelfibrilleren, atriumfibrilleren, angina pectoris, myocardinfarct, pericarditis. Trombo-embolie, hypertensie, hypotensie. ARDS, interstitiële pulmonaire fibrose, longoedeem, bronchospasmen, dyspneu, hypoxie, hoest. Stomatitis, misselijkheid, braken, acute pancreatitis, enterocolitis, diarree. Ascites. Veno-occlusieve leverziekte (zelden fataal), hepatomegalie, geelzucht. Stevens-Johnsonsyndroom, toxische epidermale necrolyse. Verkleuring van nagels of huid, jeuk. Rabdomyolyse, spierkramp. Blaaswandoedeem, blaasfibrose, nierinsufficiëntie, niertubulusnecrose, verhoogde creatinine in bloed. Hoofdpijn, multi-orgaanfalen. Reactie op de injectieplaats (incl. necrose, trombose). Gewichtstoename. Verder zijn gemeld: andere secundaire maligniteiten (non-Hodgkinlymfoom, sarcoom, niercelcarcinoom, pyelumcarcinoom, schildklierkanker). Agranulocytose, lymfopenie, verlaagd Hb. Verhoogde of verlaagde bloedglucose. Encefalopathie, reversibele posterieure leuko-encefalopathie syndroom (RPLS), myelopathie, hypesthesie, tremor, parosmie. Verhoogde traanproductie. Tinnitus. Cardiogene shock, pericardiale effusie, bradycardie, hartkloppingen, verlengd QT-interval. Vasculitis, perifere ischemie, blozen. Verstopte neus, loopneus, keelpijn, veno-occlusieve longziekte, bronchiolitis obliterans, pneumonitis, pleurale effusie. Parotitis, caecitis, stijging van leverenzymwaarden. Erythema multiforme, hand-voetsyndroom, urticaria, gezichtsoedeem, erytheem, overmatig zweten. Sclerodermie, spierpijn, gewrichtspijn, spierspasme. Toxische nefropathie, ureteritis, blaasconstrictie, nefrogene diabetes insipidus, atypische blaasurotheelcellen, verhoogde waarden bloedureum. Vroeggeboorte, onvruchtbaarheid, oligomenorroe, testisatrofie, verlaagde waarden oestrogeen in bloed, verhoogde waarden gonadotropine in het bloed.

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

  • Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
  • Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt
Meld hier

Contraindicaties bij volwassenen

Beenmergdepressie. Acute urotheeltoxiciteit door chemo- of radiotherapie. Lagere urinewegobstructies. Actieve infecties.

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

Extravasatie: Afwachtend beleid, eventueel koelen met ijs.

Risico op hemorragische cystitis wordt verminderd door toediening van mesna en ruime diurese.

Algemeen cytostatica: diverse cytostatica kunnen aanleiding geven tot overgevoeligheidsreacties. Een noodset (bevattende epinefrine, clemastine en hydrocortison) dient aanwezig te zijn in de behandelkamer. Daarnaast zijn specifieke antidota aanwezig in de noodset.

Waarschuwingen en voorzorgen bij volwassenen

Controleer vóór iedere toediening en regelmatig tijdens de behandeling het volledige bloedbeeld; controleer vaker indien het aantal leukocyten < 3,0× 109/l is. Voorzichtig bij een bestaande ernstige aantasting van de beenmergfunctie of bij ernstige immunosuppressie; in het bijzonder bij eerdere of gelijktijdige chemo- en/of radiotherapie. Het optreden van urotoxiciteit kan onderbreken van de behandeling nodig maken. Sluit voor de behandeling urinewegobstructies uit en controleer tijdens de behandeling regelmatig het urinesediment op tekenen van uro- of nefrotoxiciteit. Staak de behandeling indien ernstige hemorragische cystitis optreedt; eerdere radiotherapie of behandeling met busulfan vergroot het risico van hemorragische cystitis. Voorzichtig bij actieve urineweginfecties. Geforceerde diurese door sterke hydratie en/of toedienen van mesna, verkleint het risico van blaastoxiciteit. Voorzichtig bij al bestaande hartafwijkingen, ouderen, hoge doses cyclofosfamide, eerdere bestraling van de hartstreek en/of behandeling met andere cardiotoxische middelen, omdat deze factoren het risico van cardiotoxiciteit vergroten. Zelfs jaren na behandeling met cyclofosfamide, kan pneumonitis optreden waardoor een hoge mortaliteit ontstaat. Tot jaren na de behandeling kunnen zich ook secundaire maligniteiten ontwikkelen; voorkom hemorragische cystitis om de kans op blaascarcinoom te verminderen. Voorzichtig bij bestaande leverfunctiestoornissen, eerdere radiotherapie van het abdomen of een lage performance status van ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), vanwege een toenemende kans op veno-occlusieve leverziekte. Voorzichtig bij diabetes mellitus, vanwege interactie met insuline. Kruisovergevoeligheid met andere alkylerende middelen is gemeld. Cyclofosfamide kan bij zowel mannen als vrouwen tot verminderde fertiliteit leiden; bij jongens die zijn behandeld in de prepuberteit is later azoöspermie en oligospermie gemeld. Raad een man voorafgaand aan de behandeling aan om advies in te winnen over cryopreservatie van sperma.

Interacties

Cyclofosfamide is substraat voor CYP3A4 en CYP2C9.

Relevant:

Afname cyclofosfamide: de effectiviteit kan worden verminderd door HIV-proteaseremmers.

Cyclofosfamide vermindert het effect van: ciclosporine.

De instelling op carbamazepine, fenytoïne en valproïnezuur kan tijdelijk worden beïnvloed tijdens de chemokuur, met als mogelijk gevolg een te lage concentratie van het anti-epilepticum. Andersom kan de cyclofosfamideconcentratie dalen door fenytoïne. Dit 'omgekeerde effect' op cyclofosfamide is echter ondergeschikt aan het effect op het anti-epilepticum.

Niet relevant: fenobarbital versnelt de vorming van actieve en inactieve metabolieten, maar de effectiviteit van cyclofosfamide wordt vrijwel niet gewijzigd.

De vorming van de actieve 4-hydroxymetaboliet neemt toe door (fos)aprepitant.

De vorming van de actieve 4-hydroxymetaboliet wordt geremd door fluconazol, itraconazol en ketoconazol.

Ranitidine verhoogt de AUC en verlengt de halfwaardetijd.

Allopurinol kan de toxiciteit op het beenmerg verhogen.

De Cmax en/of AUC van ciprofloxacine, levofloxacine, ofloxacine, oraal toegediend digoxine en oraal toegediend verapamil kunnen afnemen.

De werkingsduur van suxamethonium en mivacurium kan worden verlengd.

De Cmax en AUC van zidovudine kunnen worden verlaagd. Verder kan er in theorie een additief effect van beenmergdepressie zijn.

Geen interactie: in de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met amiodaron, benzodiazepineagonisten en clonazepam, bupropion, captopril, ceftriaxon, chloorpromazine, chloroquine, dapson, indometacine, insulines, een koloniestimulerende factor, metronidazol, morfine, nifedipine, sulfonylureumderivaten, tamoxifen of thiaziden.

Niet beoordeeld: bij combinatie met busulfan is het risico op hepatische veno-occlusieve ziekte verhoogd wanneer deze middelen met een tussenpoos kleiner dan 24 uur worden ingenomen.

 

Interacties oncolytica algemeen

Relevant: de meeste cytostatische oncolytica (niet de tyrosinekinaseremmers en de monoklonale antilichamen) kunnen het effect van cumarinederivaten op vele manireren beïnvloeden. Hierdoor kan/zal de verlenging van de stollingstijd sterker fluctueren. Bovendien kan chemotherapie trombocytopenie veroorzaken. Trombocytopenie bij gebruik van cumarines geeft een extra verhoogde bloedingsneiging. Voor de meeste cytostatische oncolytica is toename van de werking van het cumarinederivaat gemeld, voor mercaptopurine en mitotaan is afname van de werking gemeld. Behalve enzymremming spelen ook andere factoren een rol, zoals de ziekte kanker zelf en chemotherapie gerelateerde factoren, zoals braken en leverinsufficiëntie door metastasen.

Levende vaccins: vanwege de immunosuppressieve werking van veel oncolytica kan vaccinatie met levende micro-organismen een gegeneraliseerde infectie veroorzaken. Dit geldt ook voor de monoklonale antilichamen en de tyrosinekinaseremmers met immunosuppressieve werking (zie aldaar). De combinatie moet worden vermeden.

Niet-levende vaccins: tijdens gebruik van oncolytica die immunosuppressief werken kunnen vaccinaties met gedode verwekker of afgeleid antigeen minder effectief zijn door een verminderde immuunrespons. In sommige gevallen kan het vaccin herhaald worden toegediend of kan een titerbepaling worden gedaan.

Geen interactie: in de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met allergenen van natuurlijke oorsprong.

Niet beoordeeld: omega-3-vetzuren verminderen de effectiviteit van sommige oncolytica. KWF Kankerbestrijding ontraadt visoliesupplementen of vette vis te gebruiken vanaf 24 uur voorafgaand aan chemotherapie met irinotecan of platinaverbindingen tot en met 24 uur daarna.

 

Referenties

  1. Rademaker C.M.A. et al, Geneesmiddelen-Formularium voor Kinderen, 2007
  2. ZorgInstituut Nederand, Farmacotherapeutisch Kompas (Eigenschappen, Contra-Indicaties, Bijwerkingen, Waarschuwingen en Voorzorgen), Geraadpleegd 17 okt 2014
  3. Informatorium Medicamentorum, (Interacties), Geraadpleegd 25 april 2016
  4. Baxter BV, SPC Endoxan (RVG 01155/08058), www.cbg-meb.nl, Geraadpleegd 27 mei 2010, http://db.cbg-meb.nl/IB-teksten/h01155-h08058.pdf

Wijzigingen