Cotrimoxazol is een mengsel van de bacteriostatische componenten trimethoprim en sulfamethoxazol in een vaste verhouding van 1:5, dat gecombineerd bactericide werkt door remming van de synthese van tetrahydrofoliumzuur in het micro-organisme. Beide componenten zijn synergistisch werkzaam door opeenvolgende blokkade van twee enzymen die een vitale rol spelen in het folaatmetabolisme van micro-organismen. In pus, waarin een relatief hoge concentratie para-aminobenzoëzuur (PABA) aanwezig is, is sulfamethoxazol onwerkzaam.
Het werkingsspectrum omvat de meeste aerobe Gram-positieve en Gram-negatieve micro-organismen.
Doorgaans gevoelig zijn:
Doorgaans intermediair gevoelig zijn:
(Verworven) resistentie kan een probleem vormen bij o.a.: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes (groep A streptokok; GAS), Haemophilus influenzae*, Klebsiella spp., Nocardia spp. en Pseudomonas spp.
*= activiteit bij gevoelige stammen ook aangetoond in klinische studies bij de geregistreerde indicaties.
Resistent zijn:
Kruisresistentie is waargenomen bij stammen van penicillinase-resistente Streptococcus pneumoniae, erytromycine-resistente Streptococcus pneumoniae, meticilline-resistente Staphylococcus aureus ('MRSA'), gentamicine-resistente MRSA en ceftazidim-resistente E. coli en Klebsiella pneumoniae.
De volgende gemiddelde ± SD (range) farmacokinetische parameters zijn gevonden na intraveneuze toediening [Hoppu 1989; Siber 1982; Autmizguine 2017]:
* l/uur; **mediaan, orale toediening
Dosis/dag | TMP 1 dosis |
SMX 1 dosis |
TMP steady state | SMX steady state | ||
---|---|---|---|---|---|---|
Cmax (microg./ml) | Neonaat (n=12) | 5 mg/kg | 3,4 (3-4,5) | 107 (72-135) | 5 (3-6,4) | 148 (120-200) |
>1 mnd (n=17) | 3 dd 150 mg/m2 | - | - | 6,5-7,18 | 126-176 | |
t½ (uur) | Neonaat (n=12) | 5 mg/kg | 19 (10,8-27,2) | 16,5 (10,2-27,7) | 24,6 ± 2,3 | 23,3 ± 2 |
1-9 jr (n=9) | 3 dd 150 mg/m2 | - | - | 5,6 ± 1,9 | 9,9 ± 3,9 | |
≥10 jr (n=14) | 2-3 dd 150 mg/m2 | - | - | 9,5 ± 3,2 | 10,1 ± 4,6 | |
Vd (l/kg) | Neonaat (n=12) | 5 mg/kg | 2,7 (1,32-4,1) | 0,48 (0,29-0,68) | - | - |
1 mnd tot 1 jr (n=2) | 3 dd 150 mg/m2 | - | - | 1,99 | 0,48 | |
1-9 jaar (n=9) |
3 dd 150 mg/m2 | - | - | 1,64 | 0,47 | |
≥10 jr (n=6) | 3 dd 150 mg/m2 | - | - | 1,47 | 0,39 | |
Cl (l/uur/kg) | Neonaat (n=12) | 5 mg/kg | 0,20 (0,07-0,55)* | 0,04 (0,01-0,07)* | - | - |
1 mnd tot 2 jr (n=46) | 4,6 mg/kg** | - | - | 0,25 (0,05–0,44) | - | |
2-5 jr (n=25) | 4,6 mg/kg** | - | - | 0,23 (0,14–0,43) | - | |
6-20 jr (n=82) | 4,6 mg/kg** | - | - | 0,14 (0,04–0,31) | - |
PCP behandeling: On-label
PCP profylaxe: Dosering > 18 mg/kg/dag: Off-label
Infecties: On-label
Recidiverende UWI: Off-label,
Infecties bij CF: Off-label
Per ml susp. oraal: Sulfamethoxazol 40 mg/Trimethoprim 8 mg (beschikbaar via import obv IGJ tijdelijke toestemming voor import )
Per tablet: Sulfamethoxazol/Trimethoprim: 100 mg/20 mg, 400 mg/80 mg, 800 mg/160 mg
Per ml conc. voor infusieopl.: Sulfamethoxazol/Trimethoprim 80 mg/16 mg (bevat 410 mg/ml propyleenglycol en 100 mg/ml ethanol) LET OP: Bij kinderen jonger dan 5 jaar wordt bij de standaard-dosering reeds de maximaal aanbevolen hoeveelheid propyleenglycol overschreden. Een geschikt alternatief voor kinderen jonger dan 5 jaar is orale toediening, of indien intraveneuze toediening geindiceerd is Sulfametrol/Trimethoprim (Rokiprim).
Ga snel naar:
Bacteriele infecties |
---|
|
Infecties (zonder klinische verdenking meningitis) veroorzaakt door micro organismen die gevoelig zijn bij een verhoogde blootstelling ('I') |
---|
|
Infecties bij cystic fibrosis: Normale dosering |
---|
|
Infecties bij cystic fibrosis: Hoge tot zeer hoge dosering |
---|
Behandeling Pneumocystis Jiroveci Pneumonie |
---|
|
Profylaxe van recidiverende urineweginfecties/luchtweginfecties |
---|
Profylaxe Pneumocystis Jiroveci Pneumonie (PCP) |
---|
Infecties, infecties bij CF (normale tot zeer hoge dosering), behandeling Pneumocystis Jiroveci Pneumonie:
GFR 50-80 ml/min/1.73 m2: Geen aanpassing nodig
GFR 30-50 ml/min/1.73 m2: Geen aanpassing nodig
GFR 10-30 ml/min/1.73 m2: 100% van normale keerdosis en interval tussen twee doseringen: 24 uur
GFR < 10 ml/min/1.73 m2: Gecontraïndiceerd
Profylaxe van recidiverende urineweginfecties/luchtweginfecties:
GFR 50-80 ml/min/1.73 m2: Geen aanpassing nodig
GFR 30-50 ml/min/1.73 m2: Geen aanpassing nodig
GFR 10-30 ml/min/1.73 m2: 50% van normale keerdosis en interval tussen twee doseringen: 24 uur
GFR < 10 ml/min/1.73 m2: Gecontraïndiceerd
Profylaxe Pneumocystis Jiroveci Pneumonie:
GFR 50-80 ml/min/1.73 m2: Geen aanpassing nodig
GFR 30-50 ml/min/1.73 m2: Geen aanpassing nodig
GFR 10-30 ml/min/1.73 m2: Geen aanpassing nodig
GFR < 10 ml/min/1.73 m2: Gecontraïndiceerd
Bij verminderde nierfunctie neemt de klaring van trimethoprim, sulfamethoxazol en de N-acetylmetaboliet van sulfamethoxazol af. Hierdoor is het risico op bijwerkingen verhoogd. Bijwerkingen van sulfonamiden zijn onder andere kristalurie, nierstenen, nierkoliek, nefritis, hematurie, albuminurie, oligurie en anurie, als gevolg van vorming van kristallen van slecht oplosbare sulfonamiden. Dit kan worden verminderd door voldoende diurese en alkalisering van de urine. Zelden zijn afwijkingen in het bloedbeeld opgetreden. De N4-acetylmetabolieten hebben geen antimicrobiële activiteit maar veroorzaken wel dezelfde bijwerkingen als de sulfonamiden. Bijwerkingen van trimethoprim zijn onder andere bij langdurig gebruik of gebruik van hoge doses verminderde hematopoëse door interferentie met het metabolisme van foliumzuur. Mogelijke stijging van de serumcreatinineconcentratie, veelal reversibel na staken. Bij dosering van 20 mg/kg lich.gewicht per dag kan geleidelijk hyperkaliëmie ontstaan. Als de spiegel niet hoog genoeg is, is de antibacteriële werking mogelijk niet voldoende.
Infecties, infecties bij CF (normale tot zeer hoge dosering):
PD, IHD, CVVH: 100% van normale keerdosis en interval tussen twee doseringen: 24 uur
Profylaxe van recidiverende urineweginfecties/luchtweginfecties:
PD, IHD, CVVH: 50% van normale keerdosis en interval tussen twee doseringen: 24 uur
Behandeling Pneumocystis Jiroveci Pneumonie:
PD, IHD: 100% van normale keerdosis en interval tussen twee doseringen: 24 uur
CVVH: Een algemeen advies wordt niet gegeven. Bij een lage GFR bestaat er een relatieve contra-indicatie tot het geven van cotrimoxazol. CVVH geeft enige klaring. De dosering dient gekozen en aangepast te worden op geleide van de indicatie, rest-nierfunctie, CVVH-instellingen en spiegelbepalingen.
Profylaxe Pneumocystis Jiroveci Pneumonie:
PD, IHD, CVVH: geen aanpassing nodig
Allergische huidreacties en rashes komen regelmatig voor bij kinderen. Verder misselijkheid, braken, diarree, duizeligheid, hoofdpijn, koorts, nierbeschadigingen, hepatitis, leverfunctiestoornissen, myelosuppressie [Boast 2015], jeuk [Miller 2015]. Zelden: convulsies, bloedbeeldafwijkingen (zoals trombocytopenie [Hayashi 2015] en neutropenie [Boast 2015]), pseudomembraneuze colitis, epidermale necrolyse, erythema multiforme, en het syndroom van Stevens-Johnson. De kans op bloedbeeldafwijkingen is bij hoge doseringen zoals bij Pneumocystis Jiroveci pneumonie vergroot.
Vaak (1–10%): misselijkheid, braken. Huiduitslag (voornamelijk maculopapuleus, morbilliform), erytheem, jeuk, exfoliatieve dermatitis. Verhoogde waarden van: levertransaminasen, creatinine, ureum.
Soms (0,1–1%): overgroei met Candida. Convulsies. Diarree. Verminderde nierfunctie (vooral bij al bestaande nierziekte/nierinsufficiëntie of bij hoge doseringen). Doofheid (soms irreversibel). Verhoogde bilirubinewaarden, hepatitis. Bij infusie: lokaal lichte tot matige pijn en flebitis.
Zelden (0,01–0,1%): glossitis, stomatitis. Hallucinaties. Neuritis, neuropathie. Vasculitis. Cholestase. Acute pancreatitis. Anemie (megaloblastair, aplastisch, hemolytisch/autoimmuun), leukopenie, neutropenie, granulocytopenie, trombocytopenie.
Zeer zelden (< 0,01%): allergische reactie met koorts, angio-oedeem, anafylaxie en serumziekte. Ataxie, convulsie, duizeligheid, aseptische meningitis (reversibel na staken van de therapie). Longinfiltraten met dyspneu en hoest (zoals bij allergische alveolitis). Uveïtis. Oorsuizen. Artralgie, myalgie. Fotosensibilisatie, erythema multiforme, Stevens–Johnsonsyndroom (SJS), toxische epidermale necrolyse (TEN), geneesmiddelenexantheem met eosinofilie en systemische symptomen (DRESS-syndroom), purpura, Henoch-Schönlein purpura, systemische lupus erythemathodes (SLE). Schimmelinfectie. Pseudomembraneuze colitis. Agranulocytose, methemoglobinemie (bij G6PD-deficiëntie). Rabdomyolyse. Interstitiële nefritis, concrementvorming, kristalurie (vooral bij ondervoeding), verhoogde diurese (vooral bij cardiaal oedeem). Fulminante levernecrose. Hypoglykemie (bij verminderde nierfunctie, leverziekte, slechte voedingstoestand of bij hoge doseringen).
Verder zijn gemeld (bv. Lareb, Pubmed): allergische myocarditis, QT-verlenging en 'torsade de pointes' (vooral bij aanwezigheid van risicofactoren, bv. aangeboren lange QT-syndroom), hypotensie, zich uitend in: duizeligheid, flauwvallen, bewustzijnsverlies. Spontane abortus (zie rubriek Zwangerschap). Longvasculitis. Retinale vasculitis. Hoofdpijn, cerebrale vasculitis. Depressie. 'Vanishing bile duct'-syndroom (destructie en verlies van intrahepatische galwegen). Tand en/of tongverkleuring. Periarteriitis nodosa. Necrotiserende vasculitis, granulomateuze polyangiitis. Acute gegeneraliseerde exanthemateuze pustulose (AGEP). Verergering porfyrie. Metabole acidose. Hyperkaliëmie, hyponatriëmie. Verlaging van T3 en/of T4.
Bij HIV–geïnfecteerde patiënten komen de volgende bijwerkingen met een andere frequentie voor: zeer vaak (1–10%): anorexie, misselijkheid, braken, diarree. Maculopapuleuze huiduitslag doorgaans met koorts en jeuk. Leukopenie, granulocytopenie, neutropenie en trombocytopenie. Hyperkaliëmie. Verhoogde waarden levertransaminasen.
Soms (0,1–1%): hyponatriëmie, hypoglykemie.
Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb
Ernstige afwijkingen van de hematopoëse, overgevoeligheid voor sulfonamiden en/of trimethoprim, leverfunctiestoornissen en ernstige nierinsufficiëntie.
Bij prematuren en neonaten kunnen sulfonamiden bilirubine verdringen uit de binding met plasma-eiwitten en daardoor hoge spiegels vrij bilirubine, met als gevolg kernicterus veroorzaken. Om deze reden is toediening gedurende de eerste levensmaand gecontraïndiceerd.
De co-trimoxazol infusieoplossing mag alleen intraveneus worden toegediend door middel van infusie, maar niet onverdund in de venen worden geïnjecteerd. Tevens dient men bedacht te zijn dat het concentraat voor oplossing voor intraveneuze infusie, propyleenglycol en ethanol bevat.
Hoewel co-trimoxazol gecontraïndiceerd is bij ernstige hematologische afwijkingen, kan het in bepaalde gevallen (AIDS-patiënten) noodzakelijk zijn. In deze gevallen is regelmatige bloedcontrole raadzaam. Tevens is het raadzaam om regelmatig bloedcontrole uit te voeren bij de behandelingen langer dan 14 dagen. Bij hoge doseringen dient tevens de plasmaconcentratie bepaald te worden.
Bij patiënten met lever- en/of nierfunctiestoornissen dient de dosering aangepast te worden. Indien de behandeling bij deze groep patiënten langdurig voortgezet wordt, dienen regelmatig een urine-analyse en nierfunctietesten te worden verricht.
Hoge doses trimethoprim zoals gebruikt bij de behandeling van Pneumocystis Jiroveci pneumonie kunnen tot een progressieve, maar reversibele stijging van het serum kalium leiden. Ook lagere trimethoprim doseringen kunnen leiden tot hyperkaliëmie bij onderliggende afwijkingen in het kalium metabolisme, nierfunctiestoornissen of gelijktijdig gebruik van middelen die hyperkaliëmie kunnen veroorzaken. Nauwkeurige controle van het serum kalium is bij deze patiënten noodzakelijk.
Voor indicaties waarbij cotrimoxazol geen empirische therapie is, cotrimoxazol alleen gebruiken voor de preventie of behandeling van infecties veroorzaakt door micro-organismen die bewezen gevoelig zijn voor cotrimoxazol, of bij sterke aanwijzingen hiervoor. Lokale epidemiologische gegevens en gevoeligheidspatronen kunnen hierbij helpen. Om resistentie uit te sluiten, vooral als infecties (waarschijnlijk) veroorzaakt worden door gedeeltelijk gevoelige micro-organismen, het kweek-isolaat eerst op gevoeligheid voor cotrimoxazol testen. Bij orofaryngeale infecties veroorzaakt door β-hemolytische streptokokken groep A (GAS), cotrimoxazol niet gebruiken omdat deze micro-organismen minder snel worden geëlimineerd dan met andere antibiotica.
Bij een G6PD-deficiëntie cotrimoxazol niet toedienen, dit in verband met het risico van hemolytische anemie, tenzij op strikte indicatie en in een zo'n laag mogelijke dosering.
Voorzichtig bij bekende overgevoeligheden voor: sulfonylureumderivaten (bv. gliclazide, tolbutamide), thiazide-diuretica (bv. hydrochloorthiazide), lisdiuretica (bv. furosemide) en lokale anesthetica van het estertype (bv. procaïne, tetracaïne).
Overweeg een alternatief bij een voorgeschiedenis van geneesmiddel-geïnduceerde trombocytopenie door thiazide-diuretica of andere sulfonamiden; als dit niet mogelijk is: controleer regelmatig het trombocytenaantal.
Vermijd toediening aan patiënten met bekend of vermoed risico van acute porfyrie vanwege veel kans op verergering ervan.
'Langzame acetyleerders' hebben meer kans op idiosyncratische reacties op sulfonamiden.
Controleer op longinfiltraten, die kunnen voorkomen bij allergische of eosinofiele alveolitis, bij het optreden of verergeren van hoesten en kortademigheid; overweeg in dit geval het gebruik te staken.
Vanwege de kans op ernstige huidreacties de patiënt onmiddellijk contact laten opnemen bij eerste tekenen van ernstige overgevoeligheidsreacties zoals blaas-, blaar- en schilfervorming. Bij optreden van exantheem en bij vermoeden van een ernstige huidreactie de behandeling direct staken en doorverwijzen naar een gespecialiseerde arts. Cotrimoxazol voorzichtig toedienen bij een voorgeschiedenis van ernstige allergie of bronchiaal astma. De kans op het optreden van Stevens–Johnsonsyndroom (SJS) en toxische epidermale necrolyse (TEN) is het grootst in de eerste weken van de behandeling; het vroeg staken van de behandeling bij beginnende symptomen heeft een betere prognose. Als een patiënt SJS of TEN heeft ontwikkeld bij gebruik van cotrimoxazol, mag het gebruik nooit herstart worden.
Symptomatische hypotensie na behandeling met furosemide kan ontstaan door toediening van cotrimoxazol, met name bij ouderen, bij aandoeningen met meer kans op hypotensie of bij behandeling met andere middelen die hypotensie (kunnen) veroorzaken.
De kans op QT-verlenging en 'torsades de pointes' lijkt gering bij normale dosering en zonder aanwezigheid van risicofactoren; wees alert bij aanwezigheid van risicofactoren zoals elektrolytstoornissen, relevante hartziekte, bradycardie, congenitale of verworven QT-verlenging en comedicatie die het QT-interval verlengt (zie rubriek Interacties).
Sulfonamiden kunnen een verhoogde diurese veroorzaken, vooral bij patiënten met oedeem van cardiaal origine (bv. door hartfalen).
Controleer patiënten met een ernstige nierfunctiestoornis (creatinineklaring 15-30 ml/min) regelmatig op verschijnselen van toxiciteit, zoals misselijkheid, braken en hyperkaliëmie.
Controleer de kaliumspiegel nauwgezet bij aanwezigheid van risicofactoren voor hyperkaliëmie (bv. leeftijd > 70 jaar, diabetes mellitus, een gestoorde of plotseling verminderende nierfunctie (m.n. bij creatinineklaring < 30 ml/min), dehydratie, metabole acidose, (acuut) hartfalen en cel-afbraak (ischemie, trauma, rabdomyolyse), combinatie met sommige geneesmiddelen (zie rubriek Interacties)) en bij gebruik van hoge doses (zoals bij een pneumonie). Bij hyperkaliëmie de behandeling met cotrimoxazol staken.
Hypoglykemie treedt over het algemeen op na een paar dagen van behandeling; hierop is meer kans bij een verminderde nierfunctie, leverziekten, ondervoeding en bij gebruik van hoge doseringen. Er zijn gevallen van hypoglykemie gemeld bij personen zonder diabetes. De hypoglykemie kan gedurende langere tijd blijven bestaan.
Bij behandeling langer dan 14 dagen en bij HIV-geïnfecteerden regelmatig het bloedbeeld controleren. Bij voortschrijdende bloedbeeldveranderingen de toediening staken. Bij langdurig gebruik ook regelmatig een urine–analyse en nierfunctietesten uitvoeren, vooral bij reeds verminderde nierfunctie.
Wees voorzichtig bij patiënten met schildklierdisfunctie, omdat cotrimoxazol mogelijk de serumconcentratie thyroïdhormoon doet dalen.
Beïnvloeding diagnostische testen: de plasmacreatininebepaling met behulp van de alkalische picraatreactie kan door cotrimoxazol verstoord raken; de waarden zijn circa 10% hoger dan normaal. De bepaling van methotrexaat in het plasma kan ook worden verstoord tenzij van een radio–immuno–assay gebruik gemaakt wordt.
Sulfamethoxazol remt CYP2C9, en is substraat voor CYP2C9 en CYP3A4.
Trimethoprim remt CYP2C8 en OCT.
Relevant:
Afname cotrimoxazol: de werkzaamheid kan afnemen door folinezuur, therapiefalen is gemeld.
Cotrimoxazol verhoogt de concentratie van: fenytoïne. Een ander antibioticum dan cotrimoxazol wordt aanbevolen.
Overig effect: cotrimoxazol kan de toxiciteit van methotrexaat verhogen, vooral hematologische toxiciteit is gemeld. Cotrimoxazol moet worden vermeden. In speciale situaties kan profylaxe met laag gedoseerd cotrimoxazol noodzakelijk zijn, zoals bij patiënten met ANCA-geassocieerde vasculitis die worden behandeld met methotrexaat. Bij behandeling van acute lymfoblastische leukemie met methotrexaat is profylaxe met laaggedoseerde cotrimoxazol geaccepteerd (conform protocollen).
De nefrotoxiciteit van ciclosporine en tenofovir disoproxil kan worden versterkt.
Het effect van VKA's wordt versterkt; cotrimoxazol moet worden vermeden.
Bij combinatie met een RAAS-remmer, een kaliumsparend diureticum of een kaliumzout kan hyperkaliëmie optreden; de kaliumconcentratie moet worden gecontroleerd.
Methenamine is werkzaam bij pH 5 of lager, bij deze pH kunnen sulfonamiden uitkristalliseren in de tubuli; combinatie wordt ontraden.
De werking van oraal buiktyfusvaccin kan worden verminderd bij gelijktijdige inname van antibacteriële middelen. Gescheiden inname met een interval van 3 dagen wordt aanbevolen. Alternatief: parenteraal buiktyfusvaccin.
Niet relevant:
De concentratie van repaglinide stijgt door de trimethoprimcomponent.
De klaring van tolbutamide kan afnemen.
Geen interactie:
In de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met sulfonylureumderivaten (anders dan tolbutamide), orale anticonceptiva of TNF-α-antagonisten.
Niet beoordeeld:bij combinatie met andere foliumzuurantagonisten, zoals pyrimethamine, kan het folaatmetabolisme verder worden onderdrukt en kan megaloblastaire anemie optreden.
Interacties antibacteriele middelen algemeen
Relevant:
De werking van oraal buiktyfusvaccin kan worden verminderd bij gelijktijdige inname van antibacteriële middelen. Gescheiden inname met een interval van 3 dagen wordt aanbevolen. Alternatief: parenteraal buiktyfusvaccin.
Het effect van VKA's kan worden versterkt, waarschijnlijk door een verhoogde afbraak van stollingsfactoren gedurende de koortsperiode.
Geen interactie:
In de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met orale anticonceptiva (dit geldt niet voor de enzyminducerende antibiotica rifabutine en rifampicine) of met TNF-α-antagonisten.
Deze pagina geeft een overzicht van geneesmiddelen uit dezelfde ATC groep. Let op: Dit betekent niet per definitie dat deze middelen onderling uitwisselbaar zijn.
TRIMETHOPRIM EN AFGELEIDE VERBINDINGEN | ||
---|---|---|
J01EA01 |
MIDDELLANG WERKENDE SULFONAMIDEN | ||
---|---|---|
J01EC02 |
SULFONAMIDEN MET TRIMETHOPRIM INCLUSIEF AFGELEIDEN | ||
---|---|---|
Rokiprim
|
J01EE03 |