Triazoolderivaat. Posaconazol remt het enzym lanosterol 14α-demethylase (CYP51), dat bij gisten en schimmels een essentiële stap in de biosynthese van ergosterol katalyseert. Hierdoor beschadigt de plasmamembraan van de gist of schimmel, waardoor de membraanpermeabiliteit verandert en essentiële celbestanddelen verloren gaan. Het voornaamste resistentiemechanisme is het verkrijgen van substituties in het doelenzym, CYP51.
Doorgaans gevoelig zijn (in vitro):
Aspergillus spp. (waaronder A. fumigatus, A. flavus, A. terreus, A. nidulans, A. niger en A. ustus);
Candida spp. (waaronder C. albicans, C. glabrata, C. krusei, C. parapsilosis, C. tropicalis, C. dubliniensis, C. famata, C. inconspicua, C. lipolytica, C. norvegensis en C. pseudotropicalis);
Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi en sommige species van Fusarium.
Tevens is in vivo werkzaamheid tegen bovenstaande micro-organismen aangetoond in klinische studies bij de geregistreerde indicaties, na gebleken in vitro gevoeligheid van het kweekmateriaal.
Daarnaast suggereren microbiologische gegevens dat posaconazol werkzaam is tegen Rhizomucor, Mucor en Rhizopus; echter de klinische gegevens zijn bij deze verwekkers te beperkt om in vivo werkzaamheid vast te stellen. Verder zijn er de volgende in-vitro gegevens, waarvan de klinische relevantie onbekend is. In een surveillanceonderzoek naar > 3000 klinische schimmelisolaten, vertoonde 90% van de volgende schimmels de volgende minimale remmende concentratie (MIC) in vitro:
De volgende kinetische parameters zijn gevonden na orale toediening van 13,8 mg/kg/dag in 3 doses (steady state) bij 14 kinderen (2-13 jaar) (Vanstraelen 2016):
Cmax: 0,96 ± 0,63 mg/l
Cl: 0,8 l/kg/uur
Noxafil tabletten zijn het voorkeurspreparaat voor optimalisering van de plasmaconcentraties en bieden over het algemeen een hogere blootstelling aan het geneesmiddel in het plasma dan de Noxafil suspensie voor oraal gebruik. De tabletten en de suspensie voor oraal gebruik zijn niet uitwisselbaar in verband met verschillende biologische beschikbaarheid.
< 2 jaar: Off-label
≥ 2 jaar: On-label
Inf Opl Conc 18 mg/ml
Suspensie 40 mg/ml
Maagsapresistente tablet 100 mg
LET OP: Niet-uitwisselbaarheid tussen Noxafil maagsapresistente poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik (niet beschikbaar op Nederlandse markt) en Noxafil suspensie voor oraal gebruik.
Behandeling invasieve schimmelinfectie |
---|
|
Profylaxe invasieve schimmelinfectie |
---|
|
GFR ≥10 ml/min/1.73m2: aanpassing van de dosering is niet nodig.
GFR <10 ml/min/1.73m2: een algemeen advies kan niet worden gegeven.
Misselijkheid, buikpijn en braken. Uitslag. Afwijkende leverfunctietestwaarden.
Zeer vaak (> 10%): misselijkheid.
Vaak (1-10%): hypertensie. Paresthesie, duizeligheid, slaperigheid, hoofdpijn. Buikpijn, diarree, obstipatie, flatulentie, droge mond, dyspepsie, braken. Anorexie. Huiduitslag, jeuk. Koorts, vermoeidheid, asthenie. Neutropenie. Verstoring elektrolytenbalans (waaronder hypokaliëmie, hypomagnesiëmie). Stijging van leverenzymwaarden.
Soms (0,1-1%): allergische reactie. Hypotensie, bradycardie, palpitaties, verlenging QT-interval, supraventriculaire tachycardie, abnormaal ECG. Tachypneu, hoesten, hik, (pijnlijke) pleuritis, bloedneus, verstopte neus. Hypo-esthesie, tremor, neuropathie, convulsies, afasie, slapeloosheid. Nervositeit, verwardheid, abnormale dromen, slaapstoornis. Troebel zicht, fotofobie. Zweertjes in de mond, mondoedeem. (Acuut) nierfalen, verhoogde creatininespiegel. Gastro-oesofageale refluxziekte, oprispingen, enteritis, abdominale distensie. Hepatomegalie, hepatitis, cholestatische hepatitis, cholestase, geelzucht. Pancreatitis. Miltinfarct. Lymfadenopathie. Dermatitis, erytheem, petechiën. Vasculitis. Haaruitval. Rugpijn, nekpijn, spierpijn. Menstruatiestoornis. Oedeem, tongoedeem, gezichtsoedeem, koude rillingen, malaise, pijn op de borst, mucosale ontsteking. Anemie, leukopenie, trombocytopenie, eosinofilie. Hyperglykemie, hypoglykemie. Verlaagde bloedwaarde fosfor.
Zelden (0,01-0,1%): tachycardie, 'torsade de pointes', cardio-respiratoire stilstand, myocardinfarct, diepveneuze trombose, longembolie, cerebrovasculair accident, pulmonale hypertensie, hartfalen. Interstitiële pneumonie, pneumonitis. Syncope, encefalopathie. Dubbelzien, scotomen. Overgevoeligheidsreactie, oedeem van de tong en gelaat, vesiculeuze huiduitslag, Stevens-Johnsonsyndroom (SJS). Gehoorstoornis. Psychose, depressie. Bijnierschorsinsufficiëntie. Gastro-intestinale bloeding, ileus. Renale tubulaire acidose, interstitiële nefritis. Hepatosplenomegalie, pijnlijke lever, leverfalen, asterixis. Hemolytisch-uremisch syndroom (HUS), trombotische trombocytopenische purpura (TTP), pancytopenie, stollingsstoornis. Pseudohyperaldosteronisme. Verlaagde gonadotropinespiegel, pijnlijke borsten.
Verder zijn gemeld: ernstige leverreacties met fatale afloop. Tromboflebitis (bij infusie).
Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb
De biologische beschikbaarheid van posaconazol wordt sterk beïnvloed door voedselinname en de zuurgraad. Therapeutic drug monitoring (TDM) lijkt hierbij aangewezen. Het SWAB hanteert de volgende spiegels (bij volwassenen):
Therapie: dalspiegel > 1 mg/l;
Salvage therapie dal >1,5 mg/l, na 5-7 dagen spiegel bepalen (steady state);
Profylaxe: dalspiegel > 0,7 mg/l
Cave: Noxafil maagsapresistent poeder en oplosmiddel voor suspensie voor oraal gebruik is NIET uitwisselbaar met Noxafil suspensie voor oraal gebruik
Wees voorzichtig bij overgevoeligheid voor andere azolen, vanwege mogelijke kruisovergevoeligheid.
Leverfunctie: bij de start en tijdens de behandeling leverfunctietesten uitvoeren. Bij afwijkende leverfunctiewaarden is regelmatige controle noodzakelijk, bij tekenen van leverziekte overwegen de behandeling met posaconazol te staken.
Wees voorzichtig bij risicofactoren voor 'torsade de pointes' zoals sinusbradycardie, cardiomyopathie, bestaande symptomatische aritmieën en aangeboren of verworven verlenging van het QTc-interval. Controleer op elektrolytenstoornissen (kalium, magnesium, calcium) en corrigeer deze waar nodig vóór en tijdens de behandeling met posaconazol.
Glucoseconcentraties kunnen beïnvloed worden door inname van posaconazol; bij diabetes de bloedglucosewaarden extra controleren.
Wegens variabiliteit in de blootstelling bij een ernstige nierfunctiestoornis en daarnaast bij patiënten met ernstige gastro-intestinale stoornissen (bv. ernstige diarree) extra letten op doorbraakschimmelinfecties. Bij gebruik van de tabletten is het mogelijk dat zwaardere patiënten (> 120 kg) een lagere blootstelling aan posaconazol hebben; controleer op doorbraakschimmelinfecties. Bij gebruik van de tabletten hebben patiënten met een laag lichaamsgewicht (< 60 kg) en die posaconazol na een hematopoëtische stamceltransplantatie krijgen, meer kans op hogere plasmaconcentraties en dus meer bijwerkingen. Ook bij ouderen ≥ 80 jaar neemt de blootstelling iets (ca. 11%) toe; controleer nauwlettend op bijwerkingen.
Posaconazol is substraat voor UGT. Het remt CYP3A4.
Relevant:
Absorptie: secretieremmende middelen verlagen de absorptie door verhoging van de pH in de maag. Combinatie wordt bij voorkeur vermeden. Deze interactie is niet van toepassing voor de maagsapresistente tablet van posaconazol.
Afname posaconazol: de concentratie daalt door carbamazepine, efavirenz, fenytoïne, flucloxacilline, nevirapine, rifabutine en rifampicine, met als mogelijk gevolg therapeutisch falen. Bovendien kan de concentratie van carbamazepine, fenytoïne of rifabutine stijgen door posaconazol.
Posaconazol verhoogt de concentratie van: krachtige CYP3A4-remmers, en van edoxaban en etravirine.
Overig effect: de concentratie van atazanavir en fosamprenavir stijgt, bovendien kan de posaconazolconcentratie dalen door atazanavir en fosamprenavir.
De concentratie van posaconazol kan dalen door lumacaftor. Daarnaast stijgt de concentratie van ivacaftor (in het combinatiepreparaat met lumacaftor, Orkambi®) tijdelijk in de eerste week.
Niet relevant:
Posaconazol verhoogt de concentratie van: krachtige CYP3A4-remmers, en van alectinib, fentanyl (intraveneus, oromucosaal, sublinguaal of nasaal toegediend) en fluticason.
Geen interactie:
In de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met fluvastatine, pravastatine en rosuvastatine.
Deze pagina geeft een overzicht van geneesmiddelen uit dezelfde ATC groep. Let op: Dit betekent niet per definitie dat deze middelen onderling uitwisselbaar zijn.
ANTIBIOTICA | ||
---|---|---|
Abelcet; Ambisome
|
J02AA01 |
TRIAZOOL- EN TETRAZOOLDERIVATEN | ||
---|---|---|
Diflucan
|
J02AC01 | |
Cresemba
|
J02AC05 | |
Trisporal
|
J02AC02 | |
Vfend
|
J02AC03 |
OVERIGE ANTIMYCOTICA VOOR SYSTEMISCH GEBRUIK | ||
---|---|---|
Ecalta
|
J02AX06 | |
Cancidas
|
J02AX04 | |
J02AX01 | ||
Mycamine
|
J02AX05 |