Dibenzodiazepinederivaat met antipsychotische en snel intredende sedatieve werking en nauwelijks extrapiramidale bijwerkingen. Het heeft sterk noradrenolytische, parasympathicolytische en antihistaminerge eigenschappen en verlaagt de waakzaamheid; het heeft een sterk effect op de dopamine D4-receptor en een zwakke antidopaminerge werking op de andere dopaminereceptoren.
Metabolisering: voornamelijk via CYP1A2 en in mindere mate via CYP3A4, CYP2C19 en CYP2D6. De belangrijkste (werkzame) metaboliet is norclozapine.
Kinderen (n=6, 9-16 jaar) hebben een gemiddelde klaring van 1,7 l/kg/uur.
Tablet 6,25 mg, 25 mg, 100 mg, 200 mg
Drank 6,25 mg/ml, 25 mg/ml
Suspensie 20 mg/ml, 25 mg/ml
Therapieresistente psychose |
---|
|
GFR ≥10 ml/min/1.73m2: aanpassing van de dosering is niet nodig.
GFR <10 ml/min/1.73m2: een algemeen advies kan niet worden gegeven.
Kinderen lijken gevoeliger te zijn voor de dosisafhankelijke bijwerkingen zoals leukopenie en agranulocytose. Naast granulocytopenie en agranulocytose komen ook de volgende bijwerkingen voor: sedatie, akinesie, dyslipidemie.
Kans op (fatale) granulocytopenie (3%) en agranulocytose (0,7%), voornamelijk in de eerste 18 behandelweken (incidentie 32:100.000 persoonsweken).
Kans op (fatale) myocarditis en cardiomyopathie bij aanhoudende tachycardie in rust of bij symptomen van hartfalen, met name tijdens de eerste 2 maanden van de behandeling.
Zeer vaak (> 10%): slaperigheid, duizeligheid, obstipatie, hypersalivatie en tachycardie.
Vaak (1-10%): leukopenie, neutropenie, eosinofilie, leukocytose, droge mond, orthostatische hypotensie, urine-incontinentie en/of –retentie, hypertensie, syncope, maag-darmklachten, anorexie, gewichtstoename, dysartrie, stijging van leverenzymwaarden, verandering van ECG, hoofdpijn, tremor, stijfheid, acathisie, extrapiramidale symptomen, convulsies, vermoeidheid, koorts, stoornis in zweet- en temperatuurregulatie.
Soms (0,1-1%): granulocytopenie, granulocytose, neuroleptisch maligne syndroom, stotteren, vallen.
Zelden (0,01-0,1%): anemie, gestoorde glucosetolerantie en diabetes mellitus, obesitas, rusteloosheid, agitatie, verwardheid, delirium, circulatoire collaps, pericarditis, aritmie, myocarditis (met name in de eerste twee maanden van behandeling, waarvan enkele gevallen met fatale afloop), trombo-embolie, aspiratie van ingenomen voedsel, mogelijk fatale pneumonie en onderste luchtweginfectie, slaap-apneu syndroom, dysfagie, hepatitis, cholestatische icterus, pancreatitis, verhoogd CPK.
Zeer zelden (< 0,01%): trombocytopenie, trombocytemie, ketoacidose, hyperosmolair coma, ernstige hyperglykemie, hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, tardieve dyskinesie, obsessieve compulsieve symptomen, cardiomyopathie, hartstilstand, ademhalingsdepressie of -stilstand, vergroting van parotis, darmobstructie, paralytische ileus, fulminante levernecrose, huidreacties, tubelo-interstitiële nefritis, priapisme, plotseling onverklaarbaar overlijden.
Verder zijn gemeld: pigmentatiestoornis, sepsis, polyserositis, angio-oedeem, hypotensie, leukocytoclastische vasculitis, geneesmiddelexantheem met eosinofiele en systemische symptomen (DRESS), systemische lupus erythematodes, cholinerg syndroom (na abrupt stoppen, veranderingen in EEG, pleurothotonus (Pisa-syndroom), rustelozebenen-syndroom, pijn op de borst, angina pectoris, (fataal) myocardinfarct, atriumfibrilleren, palpitaties, mitralisklepinsufficiëntie geassocieerd met clozapinegerelateerde cardiomyopathie, pseudofeochromocytoom, veneuze trombo-embolie, verstopte neus, buikklachten, dyspepsie, colitis, diarree, (fataal) megacolon, (fataal) darminfarct/-ischemie, (fatale) darmnecrose, (fatale) darmzweren, (fatale) darmperforatie, leversteatose, levernecrose, levertoxiciteit, leverfibrose, levercirrose, (fataal) leverfalen, spierzwakte, -spasme, -pijn, rabdomyolyse, nierfalen, enuresis nocturna, retrograde ejaculatie, acute onthoudingsverschijnselen, neonataal geneesmiddelonthoudingssyndroom.
Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb
Myeloproliferatieve aandoeningen, ernstige nier- of hartaandoeningen (zoals myocarditis of cardiomyopathie geïnduceerd door clozapine in de anamnese) en verlengd QTc-interval. Bij een anamnese van granulocytopenie of agranulocytose veroorzaakt door andere medicatie kan worden overwogen met clozapine te behandelen onder nauwkeurige controle van de leukocyten, bijvoorbeeld tweemaal per week.
Samenvatting: Men dient bedacht te zijn op tekenen van infecties in verband met het risico op neutropenie. Bloedbeeld dient gecontroleerd te worden. Het maken van een EEG wordt aanbevolen. Bij myocarditis of cardiomyopathie behandeling staken. Controle van het gewicht is noodzakelijk. Tevens wordt aanbevolen om bloeddruk, nuchter glucose, glucose 2 uur na normaal ontbijt en nuchter totaal cholesterol te monitoren.
Voorschrijvende artsen dienen zich strikt te houden aan de noodzakelijke veiligheidsmaatregelen. Bij elk bezoek moet een patiënt die clozapine krijgt eraan worden herinnerd om onmiddellijk contact op te nemen met de behandelende arts, als een infectie van welke aard dan ook zich begint te ontwikkelen. Speciale aandacht moet worden besteed aan griepachtige klachten, zoals koorts of zere keel en aan andere tekenen van infectie, welke op neutropenie kunnen duiden. Neutropenie komt bij kinderen vaker voor dan bij volwassenen (Maher 2013)
Voorafgaand aan een behandeling met clozapine wordt het witte bloedbeeld (aantal en differentiatie) bepaald. Na het begin van de behandeling dient het bloedbeeld gedurende de eerste 18 weken wekelijks te worden gecontroleerd. Nadien moet, voor de duur van de behandeling, controle van het bloedbeeld minstens éénmaal per maand worden uitgevoerd.
Bij clozapine is, behalve bloedonderzoek, ook het maken van een EEG voor de start van de medicatie aan te raden in verband met de epileptogene bijwerking en de daarmee gerelateerde EEG veranderingen. Tevens wordt clozapine geassocieerd met een verhoogd risico op myocarditis. Indien myocarditis of cardiomyopathie wordt vermoed, moet de behandeling onmiddellijk worden stopgezet en dient de patiënt doorverwezen worden naar een cardioloog.
Vanwege de grote kans op gewichtstoename (met verhoogd risico op de ontwikkeling van diabetes en verhoogd niveau van triglyceriden in het bloed) is controle van het gewicht noodzakelijk. Tevens wordt aanbevolen om bloeddruk, nuchter glucose, glucose 2 uur na normaal ontbijt en nuchter totaal cholesterol, (indien verhoogd ook HDL,LDL en triglyceriden) voor medicatiestart, na 3 maanden en vervolgens jaarlijks te monitoren.
Controles
Agranulocytose: Controleer het leukocytenaantal (WBC) en het absolute neutrofielenaantal (ANC) vóór de start van de behandeling, vervolgens de eerste 18 weken wekelijks en daarna ten minste iedere 4 weken. Controle voortzetten gedurende de gehele behandeling en tot 4 weken na definitief staken van de behandeling. Behandeling mag nooit worden begonnen bij een WBC < 3,5 × 109/l of een ANC van < 2,0 × 109/l. Als tijdens de behandeling het WBC daalt tot tussen 3,0–3,5 × 109/l of het ANC daalt tot tussen 1,5–2,0 × 109/l, controleer dan ten minste 2×/week het bloedbeeld. Staak direct de behandeling bij een WBC-daling tot < 3,0 × 109/l of een ANC-daling tot < 1,5 × 109/l en hervat nooit meer de behandeling met clozapine. Als na staken een verdere daling van WBC optreedt tot < 2,0 × 109/l of van ANC tot < 1,0 × 109/l, is begeleiding door een ervaren hematoloog vereist. Extra controle is vereist bij symptomen van infecties (zoals keelpijn en koorts). Controleer bij een onderbreking van de behandeling (vanaf 3 dagen tot 4 weken) het WBC en ANC de eerste 6 weken weer wekelijks; controleer bij een onderbreking > 4 weken, de eerste 18 weken wekelijks.
Eosinofilie: Staak het gebruik als het eosinofielenaantal stijgt boven 3,0 × 109/l; behandeling hervatten nadat eosinofielen aantal < 1,0 × 109/l.
Trombocytopenie: Staak het gebruik als het trombocytenaantal daalt onder 50 × 109.
Metabole effecten: Controleer vooraf en tijdens de behandeling periodiek lipiden en gewicht. Bij (risicofactoren voor) diabetes mellitus is controle van de glucosewaarden aanbevolen; indien bij gestoorde glucosetolerantie actieve medische behandeling van hyperglykemie faalt, stopzetten van clozapine overwegen.
Parkinson: Controleer bij parkinsonpatiënten gedurende de eerste weken van de behandeling bloeddruk in staande en liggende positie.
Hepatische toxiciteit: Controleer bij een verminderde leverfunctie en leveraandoeningen regelmatig de leverfunctie.
Anticholinerge effecten: Zorgvuldige controle is aangewezen bij prostaatvergroting en nauwe-kamerhoekglaucoom. Het middel kan door pupilverwijding de oogdruk verhogen en een aanval van acuut glaucoom veroorzaken. Symptomen van obstipatie actief behandelen, om complicaties te voorkomen.
Temperatuurverhoging: Bij koorts zorgvuldig controleren op tekenen van infectie, agranulocytose en maligne neuroleptisch syndroom. De temperatuurverhoging is meestal benigne en voorbijgaand.
Overig
Neuroleptisch maligne syndroom (NMS): Staak direct de behandeling bij ontwikkeling van NMS.
Cardiovasculaire effecten: Bij vermoeden van myocarditis of cardiomyopathie (tachycardie in rust en/of palpitaties, aritmieën, pijn op de borst en andere symptomen van myocardinfarct of hartfalen) de behandeling onderbreken en doorverwijzen naar een cardioloog. Bij clozapine-geïnduceerde myocarditis of cardiomyopathie de patiënt niet opnieuw blootstellen aan clozapine. Mitralisklepinsufficiëntie is gemeld bij gevallen van cardiomyopathie in verband met clozapine-gebruik. Wees voorzichtig bij cardiovasculaire aandoening, QT-verlenging in de familie-anamnese, risicofactoren voor een beroerte of (risicofactoren voor) veneuze trombo-embolie. Myocardinfarct (soms met fatale afloop) is gemeld.
Afbouwen: Vanwege het risico van acute onthoudingsverschijnselen (cholinerge rebound) de behandeling, indien mogelijk, geleidelijk afbouwen. Als abrupt staken vereist is, zorgvuldig controleren op rebound-effecten.
Epilepsie: Bij een voorgeschiedenis van epilepsie zorgvuldig observeren, aangezien dosisgerelateerde convulsies zijn gemeld. Indien nodig dosis verlagen en aanvullende behandeling starten.
Dementie: Er is iets meer kans op overlijden bij ouderen met dementie bij gebruik van antipsychotica; clozapine is niet goedgekeurd voor de behandeling van gedragsstoornissen bij dementie. Lage initiële doses moeten worden gegeven bij ouderen > 60 jaar; deze patiënten kunnen gevoeliger zijn voor orthostatische hypotensie en anticholinerge effecten.
Valrisico: Beoordeel het valrisico bij risicopatiënten; clozapine kan toevallen, slaperigheid, posturale hypotensie en motorische en sensorische instabiliteit veroorzaken.
Dit middel kan invloed hebben op de rijvaardigheid en het vermogen om machines te bedienen.
Clozapine is substraat voor CYP1A2 (hoofdroute), CYP2C19 en CYP3A4.
Relevant:
Afname clozapine: de concentratie daalt door krachtige CYP3A4-inductoren, etravirine, lopinavir, omeprazol en ritonavir.
Toename clozapine: de concentratie stijgt door ciprofloxacine, fluoxetine, fluvoxamine of sertraline.
Niet relevant:
De plasmaconcentratie kan stijgen door risperidon.
Geen interactie:
In de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met modafinil.
Niet beoordeeld:
Combinatie met middelen die de beenmergfunctie onderdrukken, is volgens de fabrikant gecontraïndiceerd.
Combinatie met diazepam of lorazepam wordt ontraden, vanwege een verhoogd risico op ernstige hypotensie, ademhalingsdepressie, bewusteloosheid en hartstilstand; bij de overige benzodiazepines is voorzichtigheid geboden.
De concentratie kan stijgen door cimetidine en erytromycine.
Het metabolisme van clozapine kan worden geïnduceerd door roken; dosisaanpassing dient te worden overwogen.
Deze pagina geeft een overzicht van geneesmiddelen uit dezelfde ATC groep. Let op: Dit betekent niet per definitie dat deze middelen onderling uitwisselbaar zijn.
BUTYROFENONDERIVATEN | ||
---|---|---|
N05AD08 | ||
Haldol
|
N05AD01 | |
Dipiperon
|
N05AD05 |
INDOOLDERIVATEN | ||
---|---|---|
Latuda
|
N05AE05 |
DIFENYLBUTYLPIPERIDINEDERIVATEN | ||
---|---|---|
Orap
|
N05AG02 |
DIAZEPINEN, OXAZEPINEN,THIAZEPINEN EN OXEPINEN | ||
---|---|---|
Zyprexa, Zalasta
|
N05AH03 | |
Seroquel
|
N05AH04 |
LITHIUMZOUTEN | ||
---|---|---|
Camcolit, Priadel
|
N05AN01 |
OVERIGE ANTIPSYCHOTICA | ||
---|---|---|
Abilify
|
N05AX12 | |
Invega
|
N05AX13 | |
Risperdal
|
N05AX08 |