Kinderformularium

Selectieve, krachtige remmer van het enzym cGMP-specifieke fosfodiësterase type 5 (PDE-5). Dit enzym is verantwoordelijk voor de afbraak van cyclisch–guanosinemonofosfaat (cGMP). In het pulmonale vaatstelsel zorgt cGMP voor relaxatie van de gladde spiercellen van de longvaten met als gevolg vasodilatatie van het pulmonale vaatbed en in mindere mate van de systemische circulatie.Sildenafil zorgt voor een verhoging van de cGMP-concentratie in het corpus cavernosum van de penis. In het corpus cavernosum ontstaat cGMP door vrijgekomen stikstofmonoxide (NO) tijdens seksuele stimulatie. cGMP veroorzaakt een verslapping van de gladde spieren in het corpus cavernosum, waardoor dit zich kan vullen met bloed.

Farmacokinetiek bij kinderen

Tmax = ong. 1 uur

Cmax: na 20 mg oraal: 49, 104 en 165 ng/ml voor patiënten 70, 20 en 10 kg respectievelijk
Cmax: na 10 mg oraal: 24, 53 en 85 ng/ml voor patiënten 70, 20 en 10 kg respectievelijk

T1/2 (kinderen 10-70 kg) = 4,2 – 4,4 uur

Neonaten (intraveneus):
Grote inter-individuele variabiliteit.
Klaring: 0,84 l/h (~8,05 l/h/70kg) en 2,58 l/h (~24,7 l/h/70kg) bij 1 dag oud en 7 dagen oud respectievelijk.
Totale verdelingsvolume: 22,4L (~456L/70kg)
T1/2: 55,9 h (1 dag oud) en 47,7 h (7 dagen oud)

Algemene opmerkingen

De blootstelling aan sildenafil en zijn actieve metaboliet is voor de 10 mg oplossing voor injectie equivalent aan de 20 mg orale dosis.

Nog geen tweede medicijn geselecteerd.
Druk op ‘geneesmiddelen’ en vervolgens op om een geneesmiddel toe te voegen aan deze kolom.

Label dosisadvies Kinderformularium

Pulmonale arteriële hypertensie:
Oraal
< 1 jaar: Off-label
≥ 1 jaar: dosering > 3 mg/kg/dag: Off-label
Intraveneus: Off-label

Toon SmPC tekst Toon SmPC tekst

SmPC tekst

Pulmonale arteriële hypertensie, primaire pulmonale hypertensie en pulmonale hypertensie geassocieerd met congenitale hartziekte:
1-17 jaar:
< 20 kg: 10 mg 3 dd PO
> 20 kg: 20 mg 3dd PO

Nog geen tweede medicijn geselecteerd.
Druk op ‘geneesmiddelen’ en vervolgens op om een geneesmiddel toe te voegen aan deze kolom.

Beschikbare toedieningsvormen/sterktes

Tablet (als citraat) 25 mg, 50 mg, 100 mg
Tablet filmomhuld (als citraat) 20 mg, 25 mg, 50 mg, 100 mg
Susp. oraal "poeder voor" (als citraat) 10 mg/ml
Susp. oraal (als citraat) 1mg/ml
Inj. vlst. (als citraat) 0,8 mg/ml

Overige info toediening/beschikbaarheid

Informatie over geneesmiddeltekorten

Nog geen tweede medicijn geselecteerd.
Druk op ‘geneesmiddelen’ en vervolgens op om een geneesmiddel toe te voegen aan deze kolom.

Doseringen

Pulmonale arteriele hypertensie
Oraal Premature neonaten: Zwangerschapsduur < 37 weken ^[26] Startdosering: 1,5 mg/kg/dag in 3 doses. Onderhoudsdosering: 0,5 - 6 mg/kg/dag in 3 doses. a terme neonaat ^{[1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [19] [26]} 1,5 - 6 mg/kg/dag in 3 doses. Max: 8 mg/kg/dag. Dosering titreren op effect. Cave: De bovenstaande dosering is in onderzoeken de meest gebruikte, effectieve dosering. Pfizer heeft echter een veiligheidswaarschuwing afgegeven voor het gebruik van doses hoger dan de geregistreerde doses (30 mg in 3 doses bij kinderen ≤20 kg en 60 mg in 3 doses bij kinderen >20kg), vanwege de verhoogde incidentie van mortaliteit die is waargenomen in studieverband. Een directe relatie met het gebruik van sildenafil is echter niet vastgesteld 1 maand tot 18 jaar ^{[1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] [9] [10] [11] [12] [13] [14] [15] [16] [17] [19] [26]} 1,5 - 6 mg/kg/dag in 3 doses. Max: 8 mg/kg/dag. Dosering titreren op effect. Cave: De bovenstaande dosering is in onderzoeken de meest gebruikte, effectieve dosering. Pfizer heeft echter een veiligheidswaarschuwing afgegeven voor het gebruik van doses hoger dan de geregistreerde doses (30 mg in 3 doses bij kinderen ≤20 kg en 60 mg in 3 doses bij kinderen >20kg), vanwege de verhoogde incidentie van mortaliteit die is waargenomen in studieverband. Een directe relatie met het gebruik van sildenafil is echter niet vastgesteld Intraveneus Premature neonaten: Zwangerschapsduur 34 weken tot 37 weken ^{[20] [26]} Startdosering: UITSLUITEND IN DE ACUTE FASE 0,4 mg/kg/dosis, continu infuus over 3 uur. Onderhoudsdosering: 1,6 mg/kg/dag, continu infuus. Sildenafil dient voorgeschreven te worden door kindercardiologen, intensivisten of neonatologen die goed vertrouwd zijn met het gebruik van dit middel bij kinderen. a terme neonaat ^{[20] [22] [23] [24] [25] [26] [27]} Startdosering: 0,4 mg/kg/dosis, continu infuus over 3 uur. Onderhoudsdosering: 1,6 mg/kg/dag, continu infuus. Sildenafil dient voorgeschreven te worden door kindercardiologen, intensivisten of neonatologen die goed vertrouwd zijn met het gebruik van dit middel bij kinderen.

Pulmonale arteriele hypertensie

Oraal
- Premature neonaten: Zwangerschapsduur < 37 weken
  ^[26]
  - Startdosering: 1,5 mg/kg/dag in 3 doses.
  - Onderhoudsdosering: 0,5 - 6 mg/kg/dag in 3 doses.
- a terme neonaat
  ^{[1]
  
  [2]
  
  [3]
  
  [4]
  
  [5]
  
  [6]
  
  [7]
  
  [8]
  
  [9]
  
  [10]
  
  [11]
  
  [12]
  
  [13]
  
  [14]
  
  [15]
  
  [16]
  
  [17]
  
  [19]
  
  [26]}
  - 1,5 - 6 mg/kg/dag in 3 doses. Max: 8 mg/kg/dag. Dosering titreren op effect.
  - Cave:
    De bovenstaande dosering is in onderzoeken de meest gebruikte, effectieve dosering. Pfizer heeft echter een veiligheidswaarschuwing afgegeven voor het gebruik van doses hoger dan de geregistreerde doses (30 mg in 3 doses bij kinderen ≤20 kg en 60 mg in 3 doses bij kinderen >20kg), vanwege de verhoogde incidentie van mortaliteit die is waargenomen in studieverband. Een directe relatie met het gebruik van sildenafil is echter niet vastgesteld
- 1 maand tot 18 jaar
  ^{[1]
  
  [2]
  
  [3]
  
  [4]
  
  [5]
  
  [6]
  
  [7]
  
  [8]
  
  [9]
  
  [10]
  
  [11]
  
  [12]
  
  [13]
  
  [14]
  
  [15]
  
  [16]
  
  [17]
  
  [19]
  
  [26]}
  - 1,5 - 6 mg/kg/dag in 3 doses. Max: 8 mg/kg/dag. Dosering titreren op effect.
  - Cave:
    De bovenstaande dosering is in onderzoeken de meest gebruikte, effectieve dosering. Pfizer heeft echter een veiligheidswaarschuwing afgegeven voor het gebruik van doses hoger dan de geregistreerde doses (30 mg in 3 doses bij kinderen ≤20 kg en 60 mg in 3 doses bij kinderen >20kg), vanwege de verhoogde incidentie van mortaliteit die is waargenomen in studieverband. Een directe relatie met het gebruik van sildenafil is echter niet vastgesteld
Intraveneus
- Premature neonaten: Zwangerschapsduur 34 weken tot 37 weken
  ^{[20]
  
  [26]}
  - Startdosering: UITSLUITEND IN DE ACUTE FASE 0,4 mg/kg/dosis, continu infuus over 3 uur.
  - Onderhoudsdosering: 1,6 mg/kg/dag, continu infuus.
  - Sildenafil dient voorgeschreven te worden door kindercardiologen, intensivisten of neonatologen die goed vertrouwd zijn met het gebruik van dit middel bij kinderen.
- a terme neonaat
  ^{[20]
  
  [22]
  
  [23]
  
  [24]
  
  [25]
  
  [26]
  
  [27]}
  - Startdosering: 0,4 mg/kg/dosis, continu infuus over 3 uur.
  - Onderhoudsdosering: 1,6 mg/kg/dag, continu infuus.
  - Sildenafil dient voorgeschreven te worden door kindercardiologen, intensivisten of neonatologen die goed vertrouwd zijn met het gebruik van dit middel bij kinderen.

Chronische longziekte (CLD)
Oraal Premature neonaten: Zwangerschapsduur < 37 weken ^[26] Startdosering: 1,5 mg/kg/dag in 3 doses. Onderhoudsdosering: 0,5 - 6 mg/kg/dag in 3 doses.

Nog geen tweede medicijn geselecteerd.
Druk op ‘geneesmiddelen’ en vervolgens op om een geneesmiddel toe te voegen aan deze kolom.

Nierfunctiestoornissen bij kinderen > 3 maanden

GFR ≥10 ml/min/1.73m2: aanpassing van de dosering is niet nodig.

GFR <10 ml/min/1.73m2: een algemeen advies kan niet worden gegeven.

Nog geen tweede medicijn geselecteerd.
Druk op ‘geneesmiddelen’ en vervolgens op om een geneesmiddel toe te voegen aan deze kolom.

Bijwerkingen bij kinderen

Braken, misselijkheid, buikpijn, dyspepsie en hoest, hoofdpijn, blozen, spierpijn, diarree, veranderingen in het gezichtsvermogen, toegenomen erectie, hypotensie, pyrexie, infectie van de bovenste luchtwegen, bronchitis, faryngitis, loopneus, (broncho)pneumonie, rhinitis, influenza, epistaxis, hartfalen, rechts ventriculair falen, (virale) gastro-enteritis, syncope, pijn op de borst, tandcariës, cardiogene shock, urineweginfectie, dyspneu, hemoptyse, hartstilstand, pleurale effusie, convulsie, coronaire arteriële ziekte, verminderde inspanningstolerantie, hypoxie, verminderde zuurstofsaturatie, pulmonale bloeding, respiratoir falen en stridor.

Bijwerkingen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Bij pulmonale hypertensie: Zeer vaak (> 10%): hoofdpijn, blozen. Dyspepsie, diarree. Pijn in armen of benen.

Vaak (1-10%): spierpijn, rugpijn, migraine. Hoest, verstopte neus, bloedneus. Koorts, cellulitis, influenza, rinitis, sinusitis, bronchitis. Gastritis, gastro-oesofageale refluxaandoening, aambeien, opzwelling van de buik, droge mond. Slapeloosheid. Nachtelijk zweten. Retinale bloeding, visusinsufficiëntie, wazig zien, fotofobie, chromatopsie, cyanopsie, oogirritatie, oculaire hyperemie. Vochtretentie. Duizeligheid. Anemie. Paresthesie, tremor, angst. Alopecia, erytheem.

Soms (0,1–1%): Verminderde gezichtsscherpte, diplopie, abnormaal gevoel in het oog. Hematurie, penisbloeding, hematospermie, gynaecomastie.

Verder zijn gemeld: plotselinge vermindering of verlies van gehoor. Priapisme, toename erecties. Niet-arterieel anterieur ischemisch oogzenuwlijden ('non-arteritic anterior ischaemic optic neuropathy' (NAION)), retinale bloedvatocclusie, gezichtsvelddefecten. Hypotensie.

Meld bijwerkingen bij kinderen altijd bij Lareb

Bij kinderen worden veel geneesmiddelen off-label gebruikt. Alle ervaringen zijn belangrijk om te melden om zo meer kennis te verzamelen en te delen
Ook wanneer u niet zeker weet of de bijwerking echt door het geneesmiddel komt

Meld hier

Nog geen tweede medicijn geselecteerd.
Druk op ‘geneesmiddelen’ en vervolgens op om een geneesmiddel toe te voegen aan deze kolom.

Contra-indicatie algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Ernstige leverfunctiestoornissen. Hypotensie (< 90/50 mmHg), recent myocardinfarct/beroerte. Visusverlies in één oog als gevolg van een niet-arterieel anterieur ischemisch oogzenuwlijden wel of niet gerelateerd aan eerdere blootstelling aan een PDE-5-remmer; erfelijke degeneratieve retinale stoornissen zoals retinitis pigmentosa.

Waarschuwingen en voorzorgen bij kinderen

Bij pulmonale hypertensie (m.n. ten gevolge van een bindweefselziekte) kan een vergroot risico van bloedingen ontstaan wanneer al vitamine-K-antagonisten worden gebruikt. Bij kinderen met pulmonale hypertensie die een hogere dan de aanbevolen dosering gebruikten, werd een toename in het aantal sterfgevallen gezien. Bij het optreden van plotselinge visusstoornissen de behandeling staken en onmiddellijk specialistisch oogonderzoek verrichten. Sildenafil remt naast PDE-5 ook PDE-6 in de retina. Voorzichtigheid is daarom geboden bij prematuren vanwege een verhoogd risico op retinopathieën

Waarschuwingen en voorzorgen algemeen Bron: ZorgInstituut Nederland - Farmacotherapeutisch Kompas

Sildenafil niet toepassen bij patiënten met secundaire pulmonale hypertensie als gevolg van sikkelcelanemie, wegens meer kans op een vaso-occlusieve crisis. Voorzichtigheid is geboden bij anatomische deformatie van de penis (angulatie, fibrose, ziekte van Peyronie), bij ziekten die predisponeren tot priapisme (sikkelcelanemie, multipel myeloom, leukemie) en bij hogere gevoeligheid voor vaatverwijders (hypotensie, vochtdepletie, autonome disfunctie, linker ventrikel uitstroom-obstructie, multipel systeem atrofie). De patiënt instrueren om bij een langer dan 4 uur aanhoudende erectie onmiddellijk medische hulp in te roepen. Onbehandelde priapisme kan leiden tot beschadiging van penisweefsel en permanent potentieverlies. Er is onvoldoende informatie over de veiligheid bij bloedingsstoornissen of bij actief peptisch ulcus; omdat sildenafil in vitro de bloedplaatjesaggregatie vermindert, is voorzichtigheid geboden. Bij pulmonale hypertensie (m.n. ten gevolge van een bindweefselziekte) kan dan ook een vergroot risico van bloedingen ontstaan wanneer al vitamine K-antagonisten worden gebruikt. De werkzaamheid van sildenafil is niet vastgesteld voor pulmonale hypertensie WHO-klasse IV; de baten/risico-verhouding is niet bekend voor WHO-klasse I. Indien zich bij gebruik van sildenafil bij pulmonale hypertensie een levensbedreigend pulmonaal oedeem ontwikkeld, dient de diagnose pulmonale hypertensie geassocieerd met pulmonale occlusieve aandoeningen overwogen te worden. Bij het optreden van plotselinge visusstoornissen de behandeling staken en onmiddellijk specialistisch oogonderzoek verrichten. Niet aanbevolen bij patiënten met erfelijke degeneratieve afwijkingen van de retina. Niet combineren met andere medicatie/behandelmethoden voor erectiestoornissenn.

Nog geen tweede medicijn geselecteerd.
Druk op ‘geneesmiddelen’ en vervolgens op om een geneesmiddel toe te voegen aan deze kolom.

Interacties Bron: KNMP/Informatorium Medicamentorum

Sildenafil is substraat voor CYP3A4 (hoofdroute) en CYP2C9.

Relevant:
Toename sildenafil: de concentratie stijgt door cimetidine, ciprofloxacine, krachtige CYP3A4-remmers, HCV-middelen en HIV-proteaseremmers. De sildenafildosering moet worden verlaagd .Combinatie met cobicistat, HCV-middelen of HIV-proteaseremmers bij pulmonale arteriële hypertensie wordt ontraden.

Overig effect: sildenafil verhoogt de concentratie van bosentan met als mogelijk gevolg meer hepatotoxiciteit; andersom verlaagt bosentan de concentratie van sildenafil. Bij combinatie is extra controle van het klinisch effect en van transaminasewaarden nodig.

Niet relevant: de concentratie stijgt door macitentan; andersom daalt de concentratie van de actieve metaboliet van macitentan door sildenafil.

Geen interactie: in de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met krachtige CYP3A4-inductoren, rosuvastatine, simvastatine en tacrolimus.

Niet beoordeeld: riociguat versterkt het bloeddrukverlagende effect; combinatie wordt ontraden.

Grapefruitsap kan de biologische beschikbaarheid verhogen door remming van CYP3A4. Een klinisch relevant effect is echter niet waarschijnlijk. In een kleine studie verhoogde 500 ml grapefruitsap de AUC van sildenafil met ong. 23%.

Interacties fosfodiësteraseremmers algemeen:
Relevant: combinatie met een nitraat, nitriet of nitroprusside is gecontraïndiceerd. Gecombineerd gebruik heeft een plotselinge en langdurige bloeddrukdaling tot gevolg; bij sildenafil is in zeldzame gevallen myocardinfarct gemeld.
Combinatie met de niet-selectieve α1A-blokkers alfuzosine, doxazosine en terazosine kan een tijdelijke verlaging van de bloeddruk veroorzaken.
Geen interactie: in de literatuur is onvoldoende onderbouwing voor interactie met de selectieve α1A-blokkers silodosine en tamsulosine.

Nog geen tweede medicijn geselecteerd.
Druk op ‘geneesmiddelen’ en vervolgens op om een geneesmiddel toe te voegen aan deze kolom.

ZUURMAKENDE MIDDELEN
	Ammoniumchloride	G04BA01

MIDDELEN BIJ URGE-INCONTINENTIE
	Oxybutynine Dridase, Vesolox	G04BD04
	Solifenacine Vesicare	G04BD08
	Tolterodine Detrusitol	G04BD07

MIDDELEN BIJ ERECTIESTOORNIS
	Tadalafil Adcirca	G04BE08

OVERIGE UROLOGICA
	Tiopronine	G04BX16

Nog geen tweede medicijn geselecteerd.
Druk op ‘geneesmiddelen’ en vervolgens op om een geneesmiddel toe te voegen aan deze kolom.

Referenties

Baquero H, et al., Oral sildenafil in infants with persistent pulmonary hypertension of the newborn: a pilot randomized blinded study, Pediatrics, 2006, 117, 1077-83
ZorgInstituut Nederand, Farmacotherapeutisch Kompas (Eigenschappen, Contra-Indicaties, Bijwerkingen, Waarschuwingen en Voorzorgen), Geraadpleegd 17 nov 2014
Informatorium Medicamentorum, (Interacties), Geraadpleegd 16 aug 2018
Leibovitch L, et al., Therapeutic applications of sildenafil citrate in the management of paediatric pulmonary hypertension., Drugs, 2007, 67, 57-73
Namachivayam P, et al., Sildenafil prevents rebound pulmonary hypertension after withdrawal of nitric oxide in children., Am J Respir Crit Care Med, 2006, 174, 1042-7
Noori S, et al., Cardiovascular effects of sildenafil in neonates and infants with congenital diaphragmatic hernia and pulmonary hypertension., Neonatology, 2007, 91, 92-100
Shah PS, et al., Sildenafil for pulmonary hypertension in neonates., Cochrane Database Syst Rev, 2007, 18, CD005494
Travadi JN, et al., Phosphodiesterase inhibitors for persistent pulmonary hypertension of the newborn: a review., Pediatr Pulmonol, 2003, 36, 529-35
Nemoto S, et al, Oral sildenafil for persistent pulmonary hypertension early after congenital cardiac surgery in children, Eur J Cardiothorac Surg, 2010, Jul;38(1), 71-7
Reinhardt Z, et al, Sildenafil in the management of the failing Fontan circulation, Cardiol Young, 2010, Oct;20(5), 522-5
Apitz C, et al, Pharmacokinetic and hemodynamic responses to oral sildenafil during invasive testing in children with pulmonary hypertension, J Am Coll Cardiol, 2010, Apr 6;55(14), 1456-62
Uhm JY, et al, Postoperative use of oral sildenafil in pediatric patients with congenital heart disease, Pediatr Cardiol, 2010, May;31(4), 515-20
Huddleston AJ, et al, Sildenafil for the treatment of pulmonary hypertension in pediatric patients, Pediatr Cardiol, 2009, Oct;30(7), 871-82
Spillers J. , PPHN: is sildenafil the new nitric? A review of the literature, Adv Neonatal Care, 2010, Apr;10(2), 69-7
Kehat R, et al, Ocular findings of oral sildenafil use in term and near-term neonates, J AAPOS, 2010, Apr;14(2), 159-62
Ahsman MJ, et al, Sildenafil exposure in neonates with pulmonary hypertension after administration via a nasogastric tube, Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed, 2010, Mar;95(2), F109-14
Vargas-Origel A, et al , The use of sildenafil in persistent pulmonary hypertension of the newborn, Am J Perinatol, 2010, Mar;27(3), 225-30
Mourani PM, et al, Effects of long-term sildenafil treatment for pulmonary hypertension in infants with chronic lung disease., J Pediatr. , 2009, Mar;154(3), 379-84, 84 e1-2
Mukherjee A, et al, Population pharmacokinetics of sildenafil in term neonates: evidence of rapid maturation of metabolic clearance in the early postnatal period., Clin Pharmacol Ther. , 2009, Jan;85(1), 56-63
Pfizer Limited, SPC Revatio (EU/1/05/318/001, EU/1/05/318/002 en EU/1/05/318/003) 03-04-2012, www.geneesmiddeleninformatiebank.nl
Beghetti M, et al, Sildenafil for the treatment of pulmonary hypertension in children, Expert Rev Cardiovasc Ther., 2014, Oct;12(10), 1157-84
Steinhorn RH, et al, Intravenous sildenafil in the treatment of neonates with persistent pulmonary hypertension., J Pediatr, 2009, Dec;155(6), 841-7
Maxey DM, et al, Food and Drug Administration (FDA) postmarket reported side effects and adverse events associated with pulmonary hypertension therapy in pediatric patients., Pediatr Cardiol, 2013, Oct;34(7), 1628-36
Stocker C, et al, Intravenous sildenafil and inhaled nitric oxide: a randomised trial in infants after cardiac surgery, Intensive Care Med , 2003, 29, 1996-2003
Schulze-Neick I, et al, Intravenous Sildenafil Is a Potent Pulmonary Vasodilator in Children With Congenital Heart Disease, Circulation, 2003, 108[suppl II], II-167-II-173
Lammers AE, et al, Intravenous sildenafil as an effective treatment of pulmonary hypertensive crises during acute intestinal malabsorption, Cardiol Young , 2006, 16, 84-6
Fraisse A, et al, Intravenous sildenafil for postoperative pulmonary hypertension in children with congenital heart disease, Intensive Care Med., 2011, 37, 502-9
Werkgroep Neonatale Farmacologie NVK sectie Neonatologie, Expert opinie, 28 maart 2018
Cochius-den Otter SCM, et al. , Pharmacokinetic modeling of intravenous sildenafil in newborns with congenital diaphragmatic hernia., Eur J Clin Pharmacol., 2020 , Feb;76(2), 219-227.

Nog geen tweede medicijn geselecteerd.
Druk op ‘geneesmiddelen’ en vervolgens op om een geneesmiddel toe te voegen aan deze kolom.

Wijzigingen

22 oktober 2018 14:33: Indicatie toegevoegd obv expertopinie werkgroep neonatale farmacologie
22 oktober 2018 14:33: De doseeraanbevelingen voor premature neonaten toegevoegd op basis van consensus van werkgroep Neonatale farmacologie
10 april 2018 13:54: contra indicatie tav retinopathien gewijzigd in waarschuwing
13 november 2015 13:53: De wetenschappelijke literatuur over de toepassing van sildenafil bij kinderen is opnieuw beoordeeld. Dit heeft geleid tot de toevoeging van een advies voor intraveneuze toepassing bij a terme neonaten en de toevoeging van bijwerkingen kinderen